Desde hace varios meses venimos escuchando de manera insistente que “los oncólogos reclaman un acceso rápido y equitativo a la innovación oncológica”. Lo que podría parecer una aspiración razonable presenta, sin embargo, algún que otro claroscuro. El acceso “rápido y equitativo” corre el riesgo de confundirse con la exigencia de aceptar y adoptar de forma inmediata cualquier fármaco nuevo tan pronto llegue al mercado y sin plantear ninguna otra alternativa. En las últimas semanas son frecuentes las declaraciones de algunos oncólogos que piden que las decisiones del Ministerio de Sanidad sean vinculantes para todas las comunidades autónomas y que estas no puedan realizar re-evaluaciones de medicamentos que ya cuentan con un informe de posicionamiento terapéutico, ni llevar a cabo equivalentes terapéuticos de varios fármacos que pertenecen a una misma familia o comparten una misma indicación pero que no son moléculas iguales. Pero no todos los oncólogos pensamos así.
En un artículo publicado esta misma semana en la revista New England Journal of Medicine sus dos autores, oncólogos del National Cancer Institute, plantean una cuestión más que interesante, como es el análisis de efectividad (y de coste) de los nuevos fármacos antitumorales recientemente lanzados al mercado. Los autores critican la repercusión que sobre la sociedad en general tiene el alto coste de estos medicamentos y plantean la disyuntiva de si sus, en ocasiones, modestos resultados con ganancias en supervivencia de pocas semanas o meses, justifican el interés en adoptarlos inmediatamente con todo lo que ello conlleva. La aceptación indubitable de cualquier nuevo fármaco por nuestro sistema sanitario trae aparejada una serie de desventajas. Por un lado, los precios altos son sufragados cada vez que estos fármacos se prescriben por un sistema público cada día más acuciado por el déficit. Y en segundo lugar, los altos precios impiden realizar ensayos de eficacia comparativa independientes, que buscarían establecer alternativas igualmente eficaces pero más baratas, protegiendo así la cuota de mercado de los medicamentos de alto costo. Para ilustrar la perversión asociada a este modelo, los autores analizan dos casos de enorme interés. Por un lado, analizan la eficacia de abiraterona en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormono-refractario. El mecanismo de acción de abiraterona es similar a la de un fármaco más antiguo, ketoconazol, que también inhibe el citocromo P450 c17 (CYP17). De hecho, antes de la aprobación de abiraterona para el cáncer de próstata resistente a la castración, el ketoconazol se había venido utilizando a este fin basándose en los resultados observados en ensayos clínicos. La ventaja teórica de abiraterona es su mayor especificidad sobre la 17-alfa-hidroxilasa, y por tanto menos efectos fuera inhibitorios sobre las vías del cortisol y aldosterona. Sin embargo, ambos fármacos, tanto abiraterona como ketoconazol, requieren la administración simultánea de suplementos de corticoesteroides para evitar efectos secundarios indeseables. La aprobación del uso clínico de abiraterona se estableció de acuerdo a los resultados de un ensayo aleatorizado incluyendo 1200 pacientes y en los que se observó una aumento en la mediana de supervivencia de apenas 4 meses (de 10,9 a 14,8 meses). Los resultados observados con ketoconazol, si bien no han sido analizados en estudios tan rigurosos como los realizados con abiraterona, mostraron mejorías en tasa de respuesta y en supervivencia libre de progresión, aunque el numero de pacientes incluidos en el estudio de mayor tamaño apenas alcanzó los 250. Parece lógico pensar que, en similares condiciones de estudio y control, los resultados que se observarían con ketoconazol no diferirían mucho de los atribuidos a abiraterona, Lo que si es claro y evidente es la enorme diferencia de coste entre ambos tratamientos. El ketoconazol es un medicamento ampliamente disponible, genérico y que cuesta 500-700 $ por mes, mientras que el coste de abiraterona supera los 7.000 $ por mes, 10 veces más que el ketoconazol. A la vista de estos aspectos, parecería sensato plantear un estudio comparativo, de no inferioridad, entre ketoconazol y abiraterona. El problema es que, una vez aprobado y autorizado el uso del medicamento, el laboratorio responsable del mismo no tiene ya interés en comparar su eficacia frente a otro fármaco, ¡y menos aún si encima es 10 veces más barato! Ante ello, lo único que cabe es realizar un estudio independiente, pero el coste en abiraterona necesario para este estudio, habida cuenta de que el propietario de la patente no lo iba a proporcionar de manera gratuita, superaría los 70 millones de dolares. Probablemente, este estudio nunca se realizará y nunca sabremos la eficacia real de una alternativa más barata.
Del mismo modo, los autores también analizan otro caso, como es el uso de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) en el tratamiento del cáncer de páncreas. En 2013, nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina demostró aumentar la supervivencia global en el cáncer de páncreas en algo menos de 2 meses (de 6,7 a 8,5 meses), en comparación con gemcitabina exclusivamente. Nab-paclitaxel es una formulación alternativa de paclitaxel más costosa aunque su superioridad biológica es incierta ya que en estudios en cáncer de pulmón o de mama metastásicos no ha demostrado ser mejor que paclitaxel. Por otra parte, paclitaxel nunca se ha sometido a pruebas en combinación con gemcitabina en un ensayo aleatorizado de tamaño similar en pacientes con cáncer de páncreas. Desafortunadamente, para comprobar si estos dos fármacos, paclitaxel y nab-paclitaxel, son equivalentes, el coste del nab-paclitaxel necesario sería de casi 38 millones de dólares. De nuevo, un estudio de estas características tiene pocas posibilidades de realizarse.
En la misma línea, los autores realizan estimaciones de lo que supondría demostrar la no inferioridad de otros fármacos antineoplásicos probablemente igual de eficaces pero más baratos que los aprobados recientemente (Tabla).
La conclusión de los autores es clara: el alto precio de los medicamentos contra el cáncer no es sostenible, y la necesidad de alternativas menos costosas es mayor en los casos en que el beneficio de las nuevas terapias es marginal. Al mismo tiempo, ponen de relieve una situación perversa: los precios elevados protegen la cuota de mercado de un fármaco , lo que impide desafíos de alternativas más baratas.
Los ejemplos citados en el artículo de Mailankody y Prasad ponen de manifiesto el creciente interés en los análisis coste-efectividad, más aún en situaciones como la actual en la que estamos sometidos a un ajuste económico en todos los aspectos. Es defendible que los laboratorios tengan interés en que sus fármacos se aprueben cuanto antes, ya que es lo que les garantizará una cuota de mercado y los blindará frente a posibles alternativas más baratas. Lo que ya no parece tan fácil de entender es que sociedades científicas de prestigio se brinden a actuar a la manera de “caballos de Troya” para estas industrias, reclamando y exigiendo la autorización de uso inmediata de todo nuevo fármaco aunque su beneficio pueda ser discutible. Y menos aún que se nos englobe a todos los oncólogos en sus demandas. El argumento de que los ensayos clínicos deben tratar únicamente de encontrar mejores terapias y no alternativas menos costosas es cada vez menos sostenible, y los oncólogos debemos de ser conscientes de ello. La presión que en ocasiones se dirige sobre los organismos oficiales, tanto al Ministerio de Sanidad como las distintas Consejerías Autonómicas de Sanidad, para la aprobación inmediata de nuevos fármacos, debería quizás dirigirse también hacia la industria farmacéutica, para favorecer la realización de estudios que demuestren no sólo eficacia de un fármaco, sino también beneficio en términos de coste-efectividad. En nuestras manos está, como oncólogos, la responsabilidad de reclamar estos estudios. ¿Seremos capaces de hacerlo…?
“La manera más efectiva de hacer algo, es hacerlo”
Amelia Earhart, pionera de la aviación estadounidense (1897-1937?)
El Lanzallamas 
El análisis de coste-beneficio cada vez más en voga, en estos tiempos de crisis en otras disciplinas, parece que se resiste a aplicarse a los fármacos antitumorales, y en gran parte es debido al enorme interés de los oncólogos médicos en empezar a utilizarlos y en participar en ensayos clínicos, que suelen asociarse con el recocimiento de la comunidad científica y con incentivos de la industria farmaceútica. A mi entender, y de forma generalizada, es de poca responsabilidad para con el paciente reclamar el uso indiscriminado de estos fármaco, sin un control del costo farmaceútico que suponen, en detrimento de otras necesidades.
En el área sanitaria donde trabajo, el capítulo uno de los presupuestos anuales, que corresponde a gasto farmaceútico, se dispara y siempre hay que ajustar en otros capítulos, como es el gasto en personal, no pudiendo por ejemplo, en mi servicio contratar técnicos de radioterapia para sustituir en vacaciones, así como también se reajusta en inversión en nuevas tecnologías, como IMRT, SBRT, radiocirugía, braquiterapia,que si bien suponen un gran desembolso inicial, han demostrado con creces su eficiencia.
Estoy de acuerdo en que no se puede manipular la opinión de todos los oncólogos, y aunque no se pueda dar la espalda a la industria , y a los avances científicos,sí debemos de ser conscientes siempre de nuestra responsabilidad a la hora de asumir los costes de estos fàrmacos.
La cuestión es ¿por qué existe tal interés en aprobar cualquier fármaco por el mero hecho de que es más nuevo (y más caro)?, ¿por qué nos resistimos a explorar siquiera alternativas de similar eficacia (aunque más baratas…)? Es entendible desde el punto de vista de la industria farmacéutica. Al fin y a la postre, es su negocio y se deben a sus accionistas. Lo que cuesta más entender, inicialmente, es el seguidismo que sociedades científicas hacen de los mismos. Una duda que siempre se plantea, aunque quizás no tenga relación, es como se financian las sociedades científicas actualmente…(quizás merezca potra entrada exclusiva)
Lo que deberíamos entender de una vez por todas es que el presupuesto, cualquier presupuesto, es limitado. Y que las demandas cada vez son mayores. Y que eso obliga, a todos, a saber priorizar las necesidades. Y a no «disparar con pólvora del rey». Es ciertamente preocupante que, como oncólogos, no seamos capaces también de evaluar costes y beneficios y saber hasta donde podemos, y debemos, aceptar alternativas de menor coste. Al menos en el sistema público.
¿como se financian las sociedades científicas? bueno, por ahí pululan las ‘fundaciones’ asociadas a ellas. Y estas se asocian a veces de forma descarada con la industria (de cualquier tipo). ej. omega3 y el krill del ártico tan bueno para los corazones.
por otro lado, las agencias del medicamento (vease FDA) son capaces de aprobar estos tipos de fármacos basados únicamente en TTP y PFS. Mirando únicamente la ‘p’ de significación estadística. El beneficio clínico ya no interesa tanto.
Si bien en el fondo estoy más que de acuerdo con su opinión, por desgracia los casos que citan en ese «artículo de opinión» del NEJM no son acertados por los motivos siguientes:
– ketoconazol NO es un fármaco con indicación en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración… lo usamos, sí, pero no está indicado. El estudio que menciona publicado por Small en el JCO mostró que el ketoconazol asociado a la suspensión del BAC disminuía en mayor medida los niveles de andrógenos en sangre y producía mínimas respuestas objetivas, sin embargo ningún beneficio se pudo observar ni en PFS ni en OS. Por ese motivo, no está indicado en el tratamiento del cáncer de próstata aunque se use (y he aquí otra cuestión nadie pone reparos a usarlo fuera de indicación… ¿será por qué es más barato?) y por este motivo no se usó como brazo control en los estudios de registro de la abiraterona (COU-AA-301 y COU-AA-302).
– en cuanto al paclitaxel y el nab-paclitaxel lo mismo podríamos decir; paclitaxel no es una tratamiento con indicación en cáncer de páncreas avanzado; los estudios realizados han mostrado un mínimo beneficio en algunos pacientes, pero siempre en segundas y terceras líneas, pacientes seleccionados por su buen PS para poder recibir dicho tratamiento, y nunca probado en ensayos clínicos aleatorizados, aunque sea frente a BSC.
El motivo de usar nab-paclitaxel es que existe la posibilidad de que un porcentaje de adenocarcinomas de páncreas presenten la sobreexpresión de SPARC en las membranas celulares, lo que hace que su acción en estos tumores sea mayor, aportando un beneficio clínico claro… Esto lo han demostrado científicos del CNIO del grupo del doctor M. Hidalgo, aunque como crítica al estudio publicado a finales del 2013 en el NEJM, no se seleccionó a los pacientes en base a la expresión de esta molécula, lo que habría permitido definir mejor la población en la que este medicamento sí sería realmente relevante…
Y una vez comentados los hechos científicos, en relación a lo económico unos apuntes…
Es cierto que debemos ser responsables de lo que gastamos en un sistema sanitario como el nuestro. Ahora bien, en primer lugar, los médicos no ponemos los precios a los medicamentos. Ni nos permiten decidir cuanto presupuesto tenemos para el año, es decir, estamos jugando con las cartas marcadas por parte de los responsables administrativos, fundamentalmente políticos, los cuales no son sinceros con la sociedad, porque deberían dar la cara y explicar en qué sí gastan el dinero y en qué no… Hablamos del gasto en medicamentos oncológicos, pero podríamos hablar de transplantes, prótesis, estudios radiológicos, cirugías de alto riesgo y escaso beneficio clínico, hospitales nuevos sin realizar estudios de necesidad ni creación de unidades de referencia interautonómicos… Hay muchos lugares donde el dinero no está bien repartido y se podría mejorar…
No soy yo quien defienda el sistema capitalista en el que nos encontramos, pero en la situación en la que estamos, el desarrollo de nuevos fármacos -para el cáncer y el resto de enfermedades- conlleva un gasto muy importante en investigación, desarrollo y puesta en marcha de ensayos clínicos que den lugar a unos resultados que permitan la aprobación por las autoridades reguladoras de los fármacos para su uso… Habría que cambiar, o al menos valorar, el sistema de desarrollo de nuevos medicamentos y de los ensayos clínicos, realizar ensayos adaptativos -con desarrollo bayesiano- que permitirían reclutar un menor número de pacientes sin perder potencia estadística… aunque ya se sabe que los número pueden decir lo que queramos que digan…
De las sociedades científicas y lo congresos prefiero no comentar nada… Para poder ir a ASCO este año, me voy a gastar cerca de 800 euros (sin contar la inscripción)… ¿merece la pena? ¿realmente es necesario? No tengo respuesta pero espero que sí… Al menos por los pacientes…
En resumen, es un interesante artículo de opinión este del NEJM, pero es eso, una opinión, como la mía… Pero lo que tenemos que tener claro, creo yo, son los criterios científicos de si un medicamento, primero es necesario y segundo es efectivo y seguro para nuestros pacientes. Después, habrá que valorar si es asumible, pero ahí, es donde veo el problema… Yo no soy economista ni me he formado para ello… Los que tienen el poder deberán decidir si entran o no en la cartera de servicios y asistencia del sistema sanitario, y con eso sabremos a qué atenernos tanto los profesionales sanitarios, como los enfermos. Lo que yo no puedo permitir es que me condicionen mi libertad de prescribir lo que está indicado y es mejor para el paciente por motivos económicos que yo no controlo.
Un saludo y gracias por permitirme comentar.
Carlos Alvarez.
Oncólogo Médico.
(siendo también una opinión, me parece interesante también este artículo en el mismo número del NEJM
http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMp1400868 )
Muchas gracias por sus acertados comentarios. Es cierto que es un artículo de opinión y que lo único que hace es dar una visión diferente sobre un tema de tanto interés, al menos en los EE.UU como es el del gasto farmacéutico, y como demuestran otros artículos publicados, en este caso, en el New York Times (Cost of Treatment May Influence Doctors) Podemos estar de acuerdo o no con esta visión, los habrá más a favor y más en contra de la misma, pero no podemos negar que el impacto de la factura farmacéutica sobre los presupuestos es un tema que afecta al conjunto de la sociedad. Y aún más cuando estamos hablando de fármacos cuyo beneficio, hasta la fecha, se limita a aumentar unas pocas semanas, en el mejor de los casos, la supervivencia en pacientes con cánceres en avanzado estadio. Sin embargo, el trasfondo del asunto no parece ser tanto el coste real como la opinión que los autores tienen acerca de la posibilidad de que existan alternativas de similar eficacia pero de menor coste, y del «blindaje» que los laboratorios se hacen a si mismos consiguiendo una aprobación que les exime de tener que compararse, corriendo ellos con los gastos, con otros fármacos como sucedería en un ensayo que buscara precisamente tal aprobación. Y, de nuevo, se podrá coincidir o no con la opinión de los autores, pero es algo que merece al menos una reflexión.
Coincido plenamente en que el ketoconazol nunca tuvo la aprobación en indicación para este supuesto (¿quizás por qué al propietario inicial de la patente no le interesó solicitarla, por desconocerlo, por su precio, por haberla perdido, por otras causas…?), pero es cierto que se ha venido utilizando en algunos casos. Aunque no existen estudios aleatorizados, si que se ha publicado algún análisis comparativo retrospectivo de series de pacientes entre abiraterona y ketoconazol (Comparison of abiraterone acetate versus ketoconazole in patients with metastatic castration resistant prostate cancer refractory to docetaxel) que confirma tanto un mejor perfil de toxicidad de abiraterona como la ausencia de diferencias en supervivencia. Quizás merecería también una relectura…
¿Por qué un laboratorio apuesta por un fármaco más caro existiendo una alternativa más barata (¿y también eficaz?) en la misma indicación? Lo desconozco, pero no puedo dejar de pensar en el caso de Avastin y Lucentis para la DMAE, que en una decisión con pocos precedentes ha motivado que muchas Comunidades Autónomas hayan «aprobado» el uso de Avastin en DMAE ante la similar eficacia y la enorme diferencia de precio. Y recordar que este manejo ha acarreado una multa millonaria a Roce y Novartis en Italia
Igualmente, coincido plenamente con su comentario acerca de la necesidad de re-plantearnos los ensayos clínicos, desde su concepción inicial a su desarrollo y finalización
¿Y que decir de las sociedades científicas? Mucho…
Que poca vergüenza señores…Si se tratara de su madre o de su hermana seguro que usaría sin dudarlo la opción que mejores resultados hubiera demostrado, o bien de tolerancia-seguridad, o bien de eficacia.Si para usted 4 meses de la vida de un paciente son insignificantes(pasar de 10 a 14 meses de supervivencia, y con menos efectos secundarios), en mi opinión debería de dedicarse a otra cosa…Ya hubiéramos querido todos disfrutar de mi tío 4 meses más.
Eso en mi pueblo se llama narcisismo: para mi lo mejor y para el otro lo más barato…que cuando mejor me parece es todo lo mismo…Pues no hijo no, no es lo mismo un mercedes que un panda, y quien quiera mercedes a precios de panda se equivoca, pues mucho me temo que nadie da duros a 4 pesetas y la industria farmacéutica INNOVADORA, tampoco.Gracias a ella y a la ciencia la esperanza de vida en España sigue aumentando, legado del que nos aprovechamos toda la humanidad.Que a nadie se le olvide que los genéricos de los que disponemos actualmente existen gracias a q en su día una compañía farmacéutica innovadora los investigo y desarrollo.
Estimado José Antonio:
Muchas gracias por su comentario. Lamento que no haya entendido usted esta entrada
Pues debe de ser eso, que he entendido mal la entrada…quizá usted tampoco haya entendido la mía…1 saludo.
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