Top 15 de la Oncología Radioterápica en España en 2016

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De nuevo, el lapso de tiempo existente entre los últimos días de un año y los primeros del siguiente es el momento elegido para repasar que se ha hecho, cuanto de lo que se había propuesto se ha realizado o cuanto queda por hacer. Y este intervalo temporal, tan bueno o malo como cualquier otro pero con la justificación del cambio de dígito anual, se ha elegido para reconocer que aportaciones ha hecho la Oncología Radioterápica española al tratamiento del cáncer en este finalizado ya año 2016.

Como ha venido sucediendo en anteriores ocasiones, no es la intención de esta entrada (ni la de su autor) revisar todo tipo de publicaciones en revistas, libros o similares, ponencias y comunicaciones en cursos, jornadas, seminarios o reuniones, ¡qué las hay y muchas!, sino que tan solo busca reflejar la producción científica de los oncólogos radioterápicos españoles empleando para ello la revisión literatura científica más reconocida, entendiendo como tal aquellas publicaciones incluidas en una base de datos de reconocido prestigio como PubMed, y a las revistas incluidas en la misma, por lo que es posible que otras muchas publicaciones no incluidas en este índice concreto no hayan sido recogidas. Aún reconociendo que el hecho en sí de que un artículo no representa la única manera, ni en muchas ocasiones la mejor, de evaluar la producción científica, ni en número ni en calidad, de un grupo de trabajo determinado, es una herramienta que, al menos indirectamente, puede ayudar a formar una imagen aproximada de la situación real en un momento dado. No obstante, emplear como referencia PubMed permite, aplicando los mismos criterios de búsqueda para la identificación de publicaciones – tarea no siempre fácil por la complejidad para poder localizar correctamente todas las referencias publicadas – a otras naciones, comparar la producción científica con diferentes países de nuestro entorno y elaborar una imagen bastante aproximada de la producción científica de la oncología radioterápica española en el contexto europeo. Finalmente, antes de proseguir el lector debe conocer que habiéndose recogido todas las publicaciones de oncólogos radioterápicos españoles incluidas en esta base de datos, la selección de los 15 artículos más relevantes es absolutamente subjetiva, guiada exclusivamente por el criterio del autor de la entrada y sin pretender establecer gradación alguna más allá de su opinión. 

En el año 2016 los Oncólogos Radioterápicos españoles cuentan con un total de 191 referencias en PubMed entre artículos originales, artículos de revisión y cartas al editor. El listado completo puede consultarse pinchando sobre este enlace

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Esta cifra mantiene la línea de aumento con respecto a los años 2013, 2014 y 2015, y a diferencia de los pasados años, el número de publicaciones está por primera vez por encima de la media europea. Sin embargo, continuamos muy lejos del nivel científico alcanzado por aquellos países a los que pretendemos asemejarnos, que nos doblan, e incluso triplican, en número de referencias.

En este pasado 2016 han aumentado los artículos fruto de colaboraciones en estudios y proyectos internacionales, lo que habla favorablemente del nivel de la Oncología Radioterápica española así como los artículos de consenso entre diferentes especialidades médicas, fiel reflejo de la cada vez más necesaria multidisciplinariedad en el tratamiento del cáncer. Las áreas de interés donde se concentran la mayoría de publicaciones de autores españoles han sido, como en años anteriores, los tumores génito-urinarios, tumores del área ORL y tumores de mama. Y este año destaca la irrupción, con fuerza, de publicaciones centradas en la inmunoterapia.

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Las siguientes 15 publicaciones son, en orden creciente de importancia, las que a mi juicio mayor impacto han tenido en este pasado año 2016. Como ha quedado previamente dicho, se trata una apreciación subjetiva y se podrá echar en falta algún artículo concreto o cuestionar el orden y gradación establecidos, pero la mayoría de los artículos mencionados merecen estarlo y son un fiel reflejo de la actividad científica de la Oncología Radioterápica en España.

15.- Demand for radiotherapy in Spain. Rodríguez A, Borrás JM, López-Torrecilla J, Algara M, Palacios-Eito A, Gómez-Caamaño A, Olay L, Lara PC Clin Transl Oncol. 2016 Aug 4.

La radioterapia es, tras la cirugía, el tratamiento más eficaz contra el cáncer. Y sus indicaciones, a la par que su eficacia, precisión y seguridad, son crecientes. En este trabajo los autores,  empleando los datos del Observatorio Europeo del Cáncer sobre la incidencia estimada de cáncer en España, analizan la utilización de la radioterapia en nuestro país. De acuerdo a lo observado, más del 50% de los nuevos cánceres en España requieren radioterapia al menos una vez durante el curso de la enfermedad. Sin embargo, se estima que el 25-30% de los pacientes con cáncer con indicación de radioterapia no lo reciben debido a factores que incluyen la dificultad en el acceso, la preferencia del paciente, la familiaridad con el tratamiento entre los médicos y especialmente la escasez de recursos. Los resultados de este estudio son enormemente relevantes para conocer la necesidad real de radioterapia en España y, a partir de este conocimiento, establecer los programas adecuados de desarrollo que permitan satisfacer la demanda creciente ahora y en los próximos años.

14.- Extreme protraction for low-grade gliomas: theoretical proof of concept of a novel therapeutical strategy. Pérez-García VM1, Pérez-Romasanta LA2. Math Med Biol. 2016 Sep;33(3):253-71. doi: 10.1093/imammb/dqv017.

Los gliomas de Grado II son tumores cerebrales primarios de, generalmente, lento crecimiento y  que afectan principalmente a pacientes. El tratamiento clínico actual incluye la cirugía como tratamiento de primera línea, reservándose la radioterapia para tumores inoperables o con recidivas tras cirugía. La radioterapia se administra habitualmente de acuerdo al principio de “dosis máxima en el tiempo mínimo”. Los autores proponen un provocativo escenario en el que,  utilizando modelos matemáticos que describen el crecimiento de estos tumores en respuesta a la radioterapia, observan que una estrategia terapéutica de prolongación extrema ampliando sustancialmente el intervalo de tiempo entre las fracciones de radioterapia, podría conducir a un mejor control del tumor. Esta idea, aunque rompe un paradigma bien establecido en la práctica de la radioterapia, podría tener una justificación biológica ya que, en estos tumores de crecimiento lento, puede ser más favorable tratar el tumor cuando las células tumorales abandonan el compartimiento quiescente G0 y se incorporan al ciclo celular.

13.-Effectiveness of radiotherapy for metastatic spinal cord compression in patients with short life expectancy.Giraldo A, Benavente S, Ramos M, Vergés R, Coronil O, Arbeláez L, Maldonado X, Altabas M, Mollà M, Reyes V, Navalpotro B, Giralt J.Rep Pract Oncol Radiother. 2017 Jan-Feb;22(1):58-63.

El síndrome de compresión medular (SCM) es una urgencia oncológica derivada de la afectación metastásica vertebral o paravertebral y se asocia con un mal pronóstico y, habitualmente, una corta supervivencia posterior. El empleo de esquemas de radioterapia que permitan optimizar la respuesta esperable al tiempo que favorezcan la calidad de vida de los pacientes en sus últimos días, reduciendo al máximo la necesidad de acudir a recibir tratamiento diario, es un reto para el oncólogo radioterápico ante pacientes en etapas terminales. Mantener un equilibrio entre alivio sintomático del SCM, principalmente del dolor asociado, y calidad de vida de los pacientes no es sencillo. Los autores plantean el empleo de un esquema de tratamiento del SCM en una única sesión de 8 Gy, observando con ello un notable alivio del dolor medido de acuerdo a la escala EVA , sin deterioro del estado general y sin efecto secundarios reseñables. La conclusión de los autores apoya el empleo de esquemas de fracción única para el tratamiento del SDCM en pacientes con enfermedad metastásica avanzada.

12.- Role of fluorine-18 fluorodeoxyglucose PET/CT in head and neck oncology: the point of view of the radiation oncologist. Cacicedo J, Navarro A, Del Hoyo O, Gomez-Iturriaga A, Alongi F, Medina JA, Elicin O, Skanjeti A, Giammarile F, Bilbao P, Casquero F, de Bari B, Dal Pra A. Br J Radiol. 2016 Nov;89(1067):20160217.

El empleo de técnicas de imagen metabólica, que aportan no sólo información geográfica de la localización tumoral sino también información acerca de su grado de actividad y potencial agresividad, ha cambiado por completo la práctica de la oncología y, más concretamente, de la radioterapia. Poder identificar no sólo donde asienta un tumor sino también las áreas del mismo más activas supone un avance en la personalización y adaptación de los tratamientos. Los autores realizan una excelente revisión, tremendamente bien documentada y de obligada lectura y estudio para todo oncólogo, acerca de la utilidad que las imágenes de PET-TC tienen para la práctica oncológica diaria, y en los tumores del área ORL en particular. Se analiza su importancia en el diagnóstico, evaluación inicial del paciente, realización de la radioterapia y evaluación de la respuesta al tratamiento en los tumores de cabeza y cuello, y como en todas estas etapas las imágenes de PET-TC están aportando un beneficio innegable. Como aportación más original, los autores plantean un algoritmo para la utilización del PET-TC en pacientes con tumores de cabeza y cuello y apuntan la eficacia de las nuevas modalidades de imagen metabólica que empiezan a ser realidad ya como son el PET-RM.

11.- Adjuvant radiation therapy in resected high-grade localized skeletal osteosarcomas treated with neoadjuvant chemotherapy: Long-term outcomes. Sole CV, Calvo FA, Alvarez E, Cambeiro M, Cuervo M, San Julian M, Sole S, Martinez-Monge R, Sierrasesumaga L. Radiother Oncol. 2016 Apr;119(1):30-4. doi: 10.1016/j.radonc.2016.02.029

Los sarcomas de partes blandas son un grupo de tumores donde la radioterapia ha demostrado un claro aumento en supervivencia. Sin embargo, en el caso de los sarcomas óseos primitivos, este beneficio no está claramente establecido con la salvedad de los sarcomas de Ewing. En este trabajo, los autores recogen su experiencia de más de 20 años en el tratamiento de los osteosarcomas incluyendo la radioterapia intraoperatoria con o sin radioterapia externa complementaria como un pilar fundamental en el tratamiento multidisciplinar. Los investigadores presentan la que es, probablemente, la serie más grande de este tipo de tumores manejados con radioterapia intraoperatoria en combinación con otras terapéuticas. Los resultados muestran unas excelentes tasas de control local y supervivencia a los 10 años (82% y 73% respectivamente) así como una excelente tolerancia al tratamiento. La presencia de una respuesta pobre a la quimioterapia neoadyuvante así como una extirpación incompleta del tumor se asocian con un peor pronóstico.

10.- Hypofractionated 3D radiotherapy for inoperable T1-3 N0-1 non-small-cell lung cancer. Mollà Armadà M, Saez J, Ramos M, Giraldo A, Seoane A, Andreu J, Simó, Giralt J Br J Radiol. 2016 Jun;89(1062):20150824. doi: 10.1259/bjr.20150824.

El empleo de esquemas hipofraccionados y acelerados que permiten reducir la duración total delos tratamientos manteniendo tasas de control, eficacia y tolerabilidad adecuadas es un realidad que se impone, de manera tozuda, como un estándar de radioterapia. Si antes fue en los tratamientos de mama y próstata donde se evidenciaron las ventajas del hipofraccionamiento, éstas se van extendiendo a otros tumores. En este caso, los autores recogen su experiencia empleando un esquema de 22 fracciones con radioterapia conformada 3D para el tratamiento del cáncer de pulmón (frente a las 33-35 fracciones habituales con un esquema clásico), sin merma en control local y supervivencia ni aumento de toxicidad. Estudios como éste refuerzan los beneficios de los esquemas hipofraccionados y acelerados que no necesitan de técnicas complejas para ser llevados adelante.

9.- Perioperative high dose rate brachytherapy (PHDRB) in previously irradiated head and neck cancer: Results of a phase I/II reirradiation study. Martínez-Fernández MI, Alcalde J, Cambeiro M, Peydró GV, Martínez-Monge R. Radiother Oncol. 2016 Oct 13. pii: S0167-8140(16)34287-6. doi: 10.1016/j.radonc.2016.08.023.

Bajo la denominación genérica de tumores de cabeza y cuello se recogen una serie de cánceres localizados en el área ORL y en los  que la radioterapia, asociada o no a otras terapéuticas, aparece como un pilar fundamental e imprescindible en la mayoría de casos para obtener la curación. Sin embargo, una situación dramática acaece cuando el tumor reaparece en un área previamente irradiada. En este contexto, las opciones terapéuticas se reducen y es fundamental asegurar el control local para permitir la curación de los pacientes. La cirugía de rescate es, en muchas ocasiones, la única alternativa válida, si bien no es infrecuente que no pueda realizarse una extirpación completa, macro y microscópicamente, de la recaída tumoral. En esta situación es cuando la posibilidad de realizar una re-irradiación del lecho tumoral emerge como una necesidad para optimizar los resultados. La braquiterapia es un excelente medio para conseguir administrar una dosis alta de irradiación en un volumen muy circunscrito y evitando en gran medida retratar áreas sensibles previamente irradiadas. La realización de un implante para braquiterapia en el mismo momento de la cirugía de extirpación de la recidiva, tal y como proponen los autores, aúna múltiples beneficios derivados por un lado de la visión directa del lecho tumoral y de las áreas de riesgo para una nueva recaída y de la identificación directa de las regiones sensibles que deben ser protegidas de una nueva irradiación. Los resultados obtenidos en este trabajo demuestran que es una técnica factible y con resultados muy prometedores pese a los innegables riesgos asociados a la re-irradiación de áreas tan sensibles y delicadas como todo el complejo ORL.

8.- Evaluation of acute skin toxicity in breast radiotherapy with a new quantitative approach. González Sanchis A, Brualla González L, Sánchez Carazo JL, Gordo Partearroyo JC, Esteve Martínez A, Vicedo González A, López Torrecilla JL. Radiother Oncol. 2016 Nov 5. pii: S0167-8140(16)34369-9. doi: 10.1016/j.radonc.2016.09.019.

Los avances en la radioterapia del cáncer de mama, incluyendo la generalización en el empleo de esquemas hipofraccionados y acelerados, no sólo consiguen tasas elevadas de control local y supervivencia sino que también han ido acompañados de una sustancial disminución en los efectos secundarios asociados al tratamiento. La aparición de radidermitis continúa siendo uno de los efectos más frecuentemente asociados a la radioterapia. Los autores proponen en este trabajo un sistema de medición de la misma que pretende alejarse de los criterios empleados habitualmente y que no están exentos de variabilidad entre observadores dado la subjetividad de los mismos. Los autores proponen como mecanismo de evaluación de radiodermitis en la mama la medición del flujo sanguíneo mediante flujometría Doppler láser  (LDF) en tiempo real antes del tratamiento (determinación basal), semanal durante la radioterapia y 3 meses después de la finalización. La toxicidad de la piel se evaluó con el índice de microcirculación (MCI), un nuevo índice basado en los parámetros de flujo sanguíneo obtenidos a través de LDF.  Los resultados presentados confirman la utilidad de esta tecnología para la adecuada evaluación de la radiodermitis en cáncer de mama.

7.- Localized prostate cancer treated with external beam radiation therapy: Long-term outcomes at a European comprehensive cancer centre. Boladeras A, Martinez E, Ferrer F, Gutierrez C, Villa S, Pera J, Guedea F. Rep Pract Oncol Radiother. 2016 May-Jun;21(3):181-7. doi: 10.1016/j.rpor.2015.12.002.

El cáncer de próstata es la neoplasia más frecuentemente diagnosticada en hombres en nuestro país, con cerca de  28.000 nuevos casos diagnosticados cada año, siendo responsable de algo más del 5% de las muertes por cáncer en España. De manera global, se estima que 1 de cada 6 hombres en España será diagnosticado de un cáncer de próstata. Las dos herramientas principales para el tratamiento del cáncer de próstata son, con igual eficacia, la cirugía y la radioterapia. Los autores presentan una de las mayores y más homogéneas series de pacientes disponible en nuestro medio tratados con radioterapia externa, con más de 800 pacientes tratados entre 1996 y 2005. Los resultados observados demuestran la eficacia y excelente tolerancia de la radioterapia externa para el tratamiento del cáncer de próstata de medio y alto riesgo, al tiempo que refuerzan la evidencia sobre la necesidad de escalar la dosis para mejorar los resultados.

6.- Hypofractionated Breast Radiation: Shorter Scheme, Lower Toxicity. Linares I, Tovar MI, Zurita M2, Guerrero R2, Expósito M3, Del Moral R2. Clin Breast Cancer. 2016 Aug;16(4):262-8. doi: 10.1016/j.clbc.2015.09.012.

Los esquemas hipofraccionados y acelerados en 3 semanas son considerados la opción estándar para la radioterapia del cáncer de mama. Los autores recogen su experiencia empleando un esquema con 16 fracciones de 265 cGy con sobredosificación concurrente o secuencial del lecho quirúrgico. Con una mediana de seguimiento de  3 años, la tolerancia al tratamiento fue excelente presentando dos tercios de las pacientes toxicidad cutánea leve y sin observarse casos de toxicidad grave. Este trabajo refuerza aún más, si cabe, la necesidad de adoptar los esquemas hipofraccionados y acelerados en 3 semanas como el tratamiento estándar para la radioterapia del cáncer de mama en todos sus estadios, ya que no solo garantiza adecuadas tasas de control local a la par que disminuye la duración total del tratamiento, con lo que ello supone para pacientes e instituciones, sino que también disminuye la toxicidad aguda del tratamiento. Los resultados observados por los investigadores coinciden plenamente con lo publicado por otros grupos empleando similares esquemas. Además, estudios con esquemas similares y largo seguimiento (Reino Unido, Canadá,…) han demostrado reducción significativa de la toxicidad tardía con estos esquemas.

5.- Late Radiation and Cardiovascular Adverse Effects After Androgen Deprivation and High-Dose Radiation Therapy in Prostate Cancer: Results From the DART 01/05 Randomized Phase 3 Trial. Zapatero A, Guerrero A, Maldonado X, Álvarez A, González-San Segundo C, Cabeza Rodriguez MA, Macías V, Pedro Olive A, Casas F, Boladeras A, Martín de Vidales C, Vázquez de la Torre ML, Calvo FA. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Oct 1;96(2):341-8. doi: 10.1016/j.ijrobp.2016.06.2445.

El tratamiento estándar del cáncer de próstata comprende el empleo tanto de cirugía como de radioterapia, con similar eficacia, para conseguir adecuadas tasas de control local y supervivencia. El empleo simultáneo de tratamiento hormonal mediante el bloqueo androgénico ha demostrado, en pacientes con tumores encuadrables dentro de los grupos de riesgo intermedio y alto, mejorar aún más los resultados de la radioterapia en control, bioquímico y supervivencia. El gran estudio aleatorizado español GICOR DART 01/05 analizó los resultados de combinar el bloqueo androgénico “corto” (4 meses) frente al “largo” (24 meses) junto con radioterapia demostrando mejoría significativa con bloqueo “largo” en supervivencia libre de fracaso bioquímico y global (Zapatero et al. Lancet Oncol 2015). En este nuevo análisis, los autores reflejan las complicaciones tardías observadas en ambos brazos del estudio, concluyendo que no existen diferencias significativas a este respecto en relación con la toxicidad urinaria o gastrointestinal,  salvo una mayor incidencia de acontecimientos adversos cardiovasculares en pacientes con antecedentes de infarto agudo de miocardio sometidos a bloqueo largo.

4.- Is anti-inflammatory radiotherapy an effective treatment in trochanteritis? Valduvieco I, Biete A, Moreno LA, Gallart X, Rovirosa A, Saez J, Plana C, Peris P. Br J Radiol. 2017 Jan;90(1069):20160520. doi: 10.1259/bjr.20160520.

La eficacia de la radioterapia en el tratamiento de enfermedades benignas no neoplásicas es conocido casi desde los principios de su desarrollo como ciencia médica. Sin embargo, y por diferentes motivos, carentes casi siempre de justificación real, su empleo en las mismas no ha sido suficientemente desarrollado. En los últimos años parece existir un renovado interés en demostrar la utilidad de las bajas dosis de radiación para el tratamiento sintomático de patologías degenerativas del aparato locomotor. Los autores presentan en este trabajo, una de las series más numerosas de la literatura, su experiencia empleando dosis bajas de irradiación para el tratamiento de la trocanteritis resistente a otras terapias. Dos tercios de los 60 pacientes incluidos mostraron un significativo beneficio con disminución notable del dolor tras radioterapia, manteniéndose el alivio sintomático más allá de los 2 años tras la finalización en más del 70% de los pacientes que respondieron adecuadamente. No se observaron en el seguimiento complicaciones atribuibles a la radioterapia. Resultados como el de este estudio, y otros similares que cada vez se publican con mayor profusión, demuestran la utilidad y eficacia de la radioterapia como antiinflamatorio y abre nuevas posibilidades a generalizar su uso.

3.- Accelerated hypofractionated radiation therapy (AHRT) for non-small-cell lung cancer: can we leave standard fractionation? de Dios NR, Sanz X, Foro P, Membrive I4,5, Reig A, Ortiz A,  Jiménez R, Algara M. Clin Transl Oncol. 2016 Aug 23.

El tratamiento estándar del cáncer de pulmón en estadios muy iniciales es la cirugía o la radioterapia esterotáxica ablativa (SBRT) como principales opciones curativas, mientras que en los casos de tumores localmente avanzados la radioquimioterapia concurrente se ha erigido como la mejor alternativa terapéutica. En aquellos casos no considerados aptos para cirugía o SBRT, o no candidatos a un tratamiento con radioquimioterapia con intención radical, las opciones curativas no eran demasiadas. Recientemente, el empleo de esquemas de radioterapia hipofraccionada y acelerada están abriendo nuevas alternativas para el tratamiento de estos subgrupos de pacientes. Los autores reflejan en este estudio su experiencia empleando un esquema hipofraccionado y acelerado que supone una escalada moderada de la dosis sobre los esquemas convencionales. Con una mediana de seguimiento de casi 4 años, los resultados en términos de supervivencia global y libre de enfermedad son esperanzadores sin haberse observado un aumento de complicaciones graves agudas o tardías.

2.- 5-year results of accelerated partial breast irradiation using sole interstitial multicatheter brachytherapy versus whole-breast irradiation with boost after breast-conserving surgery for low-risk invasive and in-situ carcinoma of the female breast: a randomised, phase 3, non-inferiority trial. Strnad V, Ott OJ, Hildebrandt G, Kauer-Dorner D, Knauerhase H, Major T, Lyczek J, Guinot JL, Dunst J, Gutierrez Miguelez C, Slampa P, Allgäuer M, Lössl K, Polat B, Kovács G, Fischedick AR, Wendt TG, Fietkau R, Hindemith M, Resch A, Kulik A, Arribas L, Niehoff P, Guedea F, Schlamann A, Pötter R, Gall C, Malzer M, Uter W, Polgár C; Groupe Européen de Curiethérapie of European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC-ESTRO). Lancet. 2016 Jan 16;387(10015):229-38. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00471-7. GEC-ESTRO multicenter phase 3-trial: Accelerated partial breast irradiation with interstitial multicatheter brachytherapy versus external beam whole breast irradiation: Early toxicity and patient compliance. Ott OJ, Strnad V, Hildebrandt G, Kauer-Dorner D, Knauerhase H, Major T, Łyczek J, Guinot JL, Dunst J, Miguelez CG, Slampa P, Allgäuer M, Lössl K, Polat B, Kovács G, Fischedick AR, Wendt TG, Fietkau R, Kortmann RD, Resch A, Kulik A, Arribas L, Niehoff P, Guedea F, Schlamann A, Pötter R, Gall C, Malzer M, Uter W, Polgár C; Groupe Européen de Curiethérapie of European Society for Radiotherapy and Oncology (GEC-ESTRO). Radiother Oncol. 2016 Jul;120(1):119-23. doi: 10.1016/j.radonc.2016.06.019.

Los autores presentan los resultados de un ensayo de fase 3, aleatorizado, de no inferioridad realizado entre 2004 y 2009 en 16 hospitales de siete países europeos incluyendo el nuestro. Se analizan 1184 pacientes con carcinoma intraductal o ductal infiltrante precoz tratadas con cirugía conservadora de mama y aleatorizadas a irradiación de mama entera o irradiación parcial de la mama (IPM) utilizando una técnica de braquiterapia con multicatéteres. El objetivo primario fue la tasa de recurrencia local. Con un seguimiento mínimo de 5 años, la diferencia entre ambos tratamientos fue inferior al margen establecido del 3%, concluyendo que la IPM adyuvante mediante braquiterapia con multicatéteres pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales no es inferior a la irradiación de toda la mama con respecto al control local, la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general.

En un segundo análisis, los autores reflejan la tolerancia aguda del tratamiento concluyendo que  la IPM presenta una excelente tolerancia y una disminución significativa de loa toxicidad aguda sobre la piel en comparación con la irradiación estándar de toda la mama.

A pesar de los buenos resultados observados en este estudio, y del evidente impacto del mismo, el editorial acompañante de Coles y Yarnold apunta un hecho que no hay que pasar por alto. Así, de acuerdo a ambos autores, el beneficio de este estudio, claro en el momento en que fue concebido por lo que suponía pasar de un tratamiento de 5-6 semanas de duración a uno de 1 semana exclusivamente, quizás pierda un tanto su importancia en el momento actual en el que el tratamiento estándar del cáncer de mama son 3 semanas de radioterapia.

1.- Abscopal Effects of Radiotherapy Are Enhanced by Combined Immunostimulatory mAbs and Are Dependent on CD8 T Cells and Crosspriming. Rodriguez-Ruiz ME, Rodriguez I, Garasa S, Barbes B, Solorzano JL, Perez-Gracia JL, Labiano S, Sanmamed MF, Azpilikueta A, Bolaños E, Sanchez-Paulete AR, Aznar MA, Rouzaut A, Schalper KA, Jure-Kunkel M, Melero I. Cancer Res. 2016 Oct 15;76(20):5994-6005.

En mi opinión, este es el mejor artículo publicado por oncólogos radioterápicos españoles en 2016. La combinación de radioterapia e inmunoterapia es una de las vías más prometedoras para el tratamiento del cáncer y es la vía que debemos transitar si buscamos mejorar los resultados de los tratamientos actualmente disponibles.

Abundantes evidencias sustentan el hecho de la relación entre radioterapia e inmunidad. Los resultados de ensayos preclínicos y clínicos han demostrado que estos efectos inmunogénicos de la radioterapia pueden aumentarse pueden aumentarse mediante el empleo de inmunoestimuladores que permitan incrementar su eficacia tanto en lesiones tumorales directamente irradiadas como en sitios distantes no irradiados. Los autores analizan en este muy interesante estudio como la combinación de anticuerpos anti-PD1 y anti-CD137 con radioterapia externa en modelos trasplantados cáncer colorrectal, melanoma y cáncer de mama condujo a observar efectos antineoplásicos sobre lesiones a distancia e las irradiadas, el conocido como efecto abscopal. Los investigadores observaron que estos efectos eran dependientes de células T-CD8, y que requerían así mismo de la presencia de células dendríticas responsables de los fenómenos de cross-priming y cross-presentation, y de IFN de tipo I. La radioterapia indujo cambios en el microambiente linfocitario tumoral en áreas irradiadas y no irradiadas, aumentando en las mismas la concentración de TILs con expresión de CD137 y PD1 mostrando así más moléculas diana para los anticuerpos correspondientes. La combinación de radioterapia junto con anticuerpos específicos frente a estas dianas aparece como una apuesta decidida de futuro que permitirá aumentar, de manera sinérgica, la eficacia de ambos tratamientos dotando de mayor entidad y relevancia en el tratamiento del cáncer a la naciente radioinmunoterapia.

“La inteligencia consiste no sólo en el conocimiento, sino también en la destreza de aplicar los conocimientos en la práctica”

Aristóteles, filósofo y científico griego (384 a.C.-323 a.C.)

Coste-beneficio en Oncología: cuando no siempre lo más caro es lo mejor…

Costo-Utilidad

Desde hace varios meses venimos escuchando de manera insistente que “los oncólogos reclaman un acceso rápido y equitativo a la innovación oncológica”. Lo que podría parecer una aspiración razonable presenta, sin embargo, algún que otro claroscuro. El acceso “rápido y equitativo” corre el riesgo de confundirse con la exigencia de aceptar y adoptar de forma inmediata cualquier fármaco nuevo tan pronto llegue al mercado y sin plantear ninguna otra alternativa. En las últimas semanas son frecuentes las declaraciones de algunos oncólogos que piden que las decisiones del Ministerio de Sanidad sean vinculantes para todas las comunidades autónomas y que estas no puedan realizar re-evaluaciones de medicamentos que ya cuentan con un informe de posicionamiento terapéutico, ni llevar a cabo equivalentes terapéuticos de varios fármacos que pertenecen a una misma familia o comparten una misma indicación pero que no son moléculas iguales. Pero no todos los oncólogos pensamos así.

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En un artículo publicado esta misma semana en la revista New England Journal of Medicine sus dos autores, oncólogos del National Cancer Institute, plantean una cuestión más que interesante, como es el análisis de efectividad (y de coste) de los nuevos fármacos antitumorales recientemente lanzados al mercado. Los autores critican la repercusión que sobre la sociedad en general tiene el alto coste de estos medicamentos y plantean la disyuntiva de si sus, en ocasiones, modestos resultados con ganancias en supervivencia de pocas semanas o meses, justifican el interés en adoptarlos inmediatamente con todo lo que ello conlleva. La aceptación indubitable de cualquier nuevo fármaco por nuestro sistema sanitario trae aparejada una serie de desventajas. Por un lado, los precios altos son sufragados cada vez que estos fármacos se prescriben por un sistema público cada día más acuciado por el déficit. Y en segundo lugar, los altos precios impiden realizar ensayos de eficacia comparativa independientes, que buscarían establecer alternativas igualmente eficaces pero más baratas, protegiendo así la cuota de mercado de los medicamentos de alto costo. Para ilustrar la perversión asociada a este modelo, los autores analizan dos casos de enorme interés. Por un lado, analizan la eficacia de abiraterona en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormono-refractario. El mecanismo de acción de abiraterona es similar a la de un fármaco más antiguo, ketoconazol, que también inhibe el citocromo P450 c17 (CYP17). De hecho, antes de la aprobación de abiraterona para el cáncer de próstata resistente a la castración, el ketoconazol se había venido utilizando a este fin basándose en los resultados observados en ensayos clínicos. La ventaja teórica de abiraterona es su mayor especificidad sobre la 17-alfa-hidroxilasa, y por tanto menos efectos fuera inhibitorios sobre las vías del cortisol y aldosterona. Sin embargo, ambos fármacos, tanto abiraterona como ketoconazol, requieren la administración simultánea de suplementos de corticoesteroides para evitar efectos secundarios indeseables. La aprobación del uso clínico de abiraterona se estableció de acuerdo a los resultados de un ensayo aleatorizado incluyendo 1200 pacientes y en los que se observó una aumento en la mediana de supervivencia de apenas 4 meses (de 10,9 a 14,8 meses). Los resultados observados con ketoconazol, si bien no han sido analizados en estudios tan rigurosos como los realizados con abiraterona, mostraron mejorías en tasa de respuesta y en supervivencia libre de progresión, aunque el numero de pacientes incluidos en el estudio de mayor tamaño apenas alcanzó los 250. Parece lógico pensar que, en similares condiciones de estudio y control, los resultados que se observarían con ketoconazol no diferirían mucho de los atribuidos a abiraterona, Lo que si es claro y evidente es la enorme diferencia de coste entre ambos tratamientos. El ketoconazol es un medicamento ampliamente disponible, genérico y que cuesta 500-700 $ por mes, mientras que el coste de abiraterona supera los 7.000 $ por mes, 10 veces más que el ketoconazol. A la vista de estos aspectos, parecería sensato plantear un estudio comparativo, de no inferioridad, entre ketoconazol y abiraterona. El problema es que, una vez aprobado y autorizado el uso del medicamento, el laboratorio responsable del mismo no tiene ya interés en comparar su eficacia frente a otro fármaco, ¡y menos aún si encima es 10 veces más barato! Ante ello, lo único que cabe es realizar un estudio independiente, pero el coste en abiraterona necesario para este estudio, habida cuenta de que el propietario de la patente no lo iba a proporcionar de manera gratuita, superaría los 70 millones de dolares. Probablemente, este estudio nunca se realizará y nunca sabremos la eficacia real de una alternativa más barata.

Del mismo modo, los autores también analizan otro caso, como es el uso de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) en el tratamiento del cáncer de páncreas. En 2013, nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina demostró aumentar la supervivencia global en el cáncer de páncreas en algo menos de 2 meses (de 6,7 a 8,5 meses), en comparación con gemcitabina exclusivamente. Nab-paclitaxel es una formulación alternativa de paclitaxel más costosa aunque su superioridad biológica es incierta ya que en estudios en cáncer de pulmón o de mama metastásicos no ha demostrado ser mejor que paclitaxel. Por otra parte, paclitaxel nunca se ha sometido a pruebas en combinación con gemcitabina en un ensayo aleatorizado de tamaño similar en pacientes con cáncer de páncreas. Desafortunadamente, para comprobar si estos dos fármacos, paclitaxel y nab-paclitaxel, son equivalentes, el coste del nab-paclitaxel necesario sería de casi 38 millones de dólares. De nuevo, un estudio de estas características tiene pocas posibilidades de realizarse.

En la misma línea, los autores realizan estimaciones de lo que supondría demostrar la no inferioridad de otros fármacos antineoplásicos probablemente igual de eficaces pero más baratos que los aprobados recientemente (Tabla).

nabpaclitaxLa conclusión de los autores es clara: el alto precio de los medicamentos contra el cáncer no es sostenible, y la necesidad de alternativas menos costosas es mayor en los casos en que el beneficio de las nuevas terapias es marginal. Al mismo tiempo, ponen de relieve una situación perversa: los precios elevados protegen la cuota de mercado de un fármaco , lo que impide desafíos de alternativas más baratas.

Los ejemplos citados en el artículo de Mailankody y Prasad ponen de manifiesto el creciente interés en los análisis coste-efectividad, más aún en situaciones como la actual en la que estamos sometidos a un ajuste económico en todos los aspectos. Es defendible que los laboratorios tengan interés en que sus fármacos se aprueben cuanto antes, ya que es lo que les garantizará una cuota de mercado y los blindará frente a posibles alternativas más baratas. Lo que ya no parece tan fácil de entender es que sociedades científicas de prestigio se brinden a actuar a la manera de “caballos de Troya” para estas industrias, reclamando y exigiendo la autorización de uso inmediata de todo nuevo fármaco aunque su beneficio pueda ser discutible. Y menos aún que se nos englobe a todos los oncólogos en sus demandas. El argumento de que los ensayos clínicos deben tratar únicamente de encontrar mejores terapias y no alternativas menos costosas es cada vez menos sostenible, y los oncólogos debemos de ser conscientes de ello. La presión que en ocasiones se dirige sobre los organismos oficiales, tanto al Ministerio de Sanidad como las distintas Consejerías Autonómicas de Sanidad, para la aprobación inmediata de nuevos fármacos, debería quizás dirigirse también hacia la industria farmacéutica, para favorecer la realización de estudios que demuestren no sólo eficacia de un fármaco, sino también beneficio en términos de coste-efectividad. En nuestras manos está, como oncólogos, la responsabilidad de reclamar estos estudios. ¿Seremos capaces de hacerlo…?

“La manera más efectiva de hacer algo, es hacerlo”
Amelia Earhart, pionera de la aviación estadounidense (1897-1937?)