Cancer: coste-beneficio de los nuevos tratamientos…

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Otro 4 de febrero más se celebra, como viene  siendo habitual el Día Mundial Contra el Cáncer. Y otro año más, como también viene siendo habitual, se repetirán los mismos tópicos  y medias verdades. Se insistirá, de nuevo, en hacer aparecer  la ecuación cáncer = quimioterapia ± algún otro tratamiento como la única alternativa válida, fiable y segura para derrotar la enfermedad. Por verdadero desconocimiento, o por desidia en conocer la realidad de una enfermedad compleja como es el cáncer, se seguirá manteniendo el tratamiento farmacológico como la piedra angular en el tratamiento de todos los tumores, como la clave de bóveda que sostiene el edificio de la curación, despreciando las dos estrategias terapéuticas que mayor eficacia han demostrado, y continúan demostrando, frente al cáncer: la cirugía y la radioterapia, por este orden. Pero los hechos son tozudos. Un metanálisis publicado en 2004 en la revista Clinical Oncology analizó la contribución de la quimioterapia en la mejora en supervivencia a cinco años en más de 250.000 adultos con tumores sólidos a partir de datos obtenidos de distintos ensayos clínicos estadounidenses y australianos. En este interesante trabajo, de obligatoria lectura para todo el que desee conocer la realidad del tratamiento del cáncer, la quimioterapia tradicional demostró un beneficio en supervivencia sólo en algunos tumores como cáncer de testículo, linfoma de Hodgkin cáncer de cérvix uterino, linfoma no Hodgkin y cáncer de ovario. Sin embargo, estos tumores representaban menos del 10% de todos los casos estudiados. En el 90% restante de los pacientes con cáncer de pulmón, próstata, colon y recto o cáncer de mama, la quimioterapia aumentaba la supervivencia en menos del 2,5%. Pese a ello, son aún muchos los que continúan manteniendo la vigencia de la ecuación antes citada…

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Y nada más lejos de la realidad pero, ¿por qué dejar que la realidad arruine un estupendo reportaje? Quizás tengo algo que ver la ingente cantidad de recursos, económicos y materiales, invertidos en sostener esta particular visión. A modo de ejemplo, sólo en el año 2015 el coste global de las nuevas moléculas desarrolladas contra el cáncer, y que prometían (como casi todas) acabar definitivamente con la enfermedad, ascendió a la nada despreciable cantidad de 95.000 millones de euros. En un relevante trabajo publicado en 206 en British Medical Journal, “Cancer drugs, survival and ethics”, PH Wise  disecciona con exquisita e implacable pulcritud la realidad, tanto pasada como presente y presumiblemente futura, del tratamiento farmacológico del cáncer y sus derivadas. El autor analiza el impacto que los llamados “nuevos fármacos”, de rabiosa actualidad en la prensa generalista, están teniendo en el pronóstico del cáncer. Así, los esquemas de tratamiento aprobados durante los 10 últimos años por la Agencia Europea del Medicamento (EMA) proporcionaron un beneficio medio de 1,2 meses de supervivencia global frente a los considerados regímenes de quimioterapia tradicional. Del mismo modo, en EE.UU. la FDA, agencia equivalente a la europea EMA, observó que esquemas de tratamiento con nuevos fármacos aprobados entre 2002 y 2014 conferían un mediana de 2,1 meses de beneficio de supervivencia global. La conclusión del autor es que el tratamiento farmacológico del cáncer, con regímenes convencionales o empleando las más novísimas moléculas, sólo podía explicar en parte la mejoría global del 20% en la supervivencia a cinco años observada en el cáncer en las últimas décadas. Y que otros factores sin duda también estaban contribuyendo, y de manera muy destacada, a cambiar el pronóstico del cáncer.

En la misma línea, en otro trabajo publicado en la revista Health Affairs en 2016, “New Anticancer Drugs Associated With Large Increases In Costs And Life Expectancy”, Howard et al, empleando datos de la base del SEER-Medicare analizan tanto el beneficio en supervivencia como el coste generado por los nuevos fármacos oncológicos en el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada y metastásica entre los años 1996 a 2011. Así, los autores reflejan en cáncer de mama un aumento de 13 meses en la expectativa de vida, frente a los 2 meses de ganancia conseguidos con tratamientos locales y/o paliativos,  y que se acompañó de un aumento del gasto de 72.000 $ por paciente. En el caso del cáncer de pulmón, los nuevos fármacos aumentaron la supervivencia 3,9 meses y el gasto por paciente en 23.000 $; en los tumores renales el gasto aumentó en 44.700 $ por paciente para una ganancia en supervivencia de 7,9 meses y en el caso de la leucemia mieloide crónica, se lograba un aumento de 22,1 meses en supervivencia con un aumento del coste de 142.000 $ por paciente. El elevado coste de estos nuevos tratamientos ha llevado a la ruina a muchos pacientes , y amenaza con hacer lo mismo con los sistemas públicos de salud en aquellos países que financian estos tratamientos y que tienen difícil resistir la enorme presión que reciben para incorporarlos sin más a su cartera asistencial. ¿Justifican estos datos el optimismo mostrado por distintos oncólogos médicos en la prensa generalista española este fin de semana?…

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Mientras, tratamientos oncológicos que demuestran  a diario su eficacia, seguridad y beneficio son sistemáticamente – ¿e interesadamente? – ninguneados. La cirugía ha sido, es y, muy probablemente, seguirá siendo la principal arma contra el cáncer, la que por si misma obtiene las mayores tasas de curación sin discusión alguna. Y, tras ella, la radioterapia, un  tratamiento que precisarán más del 50% de los pacientes con cáncer, que contribuye a más del 40% de las curaciones, siendo un 16 % de todas ellas atribuibles exclusiva y directamente a la radioterapia, y que apenas representa un 5% del gasto en el tratamiento del cáncer, es un buen ejemplo de ello. La inversión en radioterapia en nuestros país es, por decirlo de manera suave, inapropiada e injustificable. En los últimos años hemos asistido a comprobar que tan solo con donaciones altruistas se pueden afrontar las necesidades mínimas de radioterapia en un gran número de los 17 paísitos que componen España. Y eso sin que sus responsables se les altere gesto. Sin mencionar que España continúa careciendo de unidades de tratamiento con protones o partículas pesadas, que han demostrado su eficacia para determinados tumores y cuyo coste, por elevado que pueda parecer, ni se aproxima al aumento del gasto que están suponiendo los “nuevos” fármacos”, y con unos beneficios notablemente superiores.

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Hace ahora un año el gobierno estadounidense lanzó, en la figura de su ex-vicepresidente Joe Biden, el proyecto “Cancer Moonshoot” que, remedando el proyecto “Moonshoot” del presidente Kennedy que buscaba colocar un hombre en la Luna y traerlo de vuelta, pretende implicar a agencias gubernamentales y entidades públicas y privadas con el objetivo de acelerar la investigación, prevención y detección precoz del cáncer así como desarrollar alternativas terapéuticas cada vez más eficaces y accesibles para los pacientes. La cirugía y la radioterapia pueden y deben constituirse como la plataforma ideal – o, al menos, una de las más importantes – para favorecer éste lanzamiento. Por eficacia, por seguridad, por balance coste/beneficio, deben ser el punto de partida sobre el que integrar nuevos tratamientos, pero no a la inversa. Y en el caso concreto de la radioterapia sólo será posible si quienes nos dedicamos a ello somos capaces de sacudir y desterrar viejos mitos y leyendas, y logramos hacer visible para toda la población el beneficio indudable y la seguridad que el tratamiento con radiaciones ionizantes aportan, día a día, en la batalla contra el cáncer.  

“De aquel que opina que el dinero puede hacerlo todo, cabe sospechar con fundamento que será capaz de hacer cualquier cosa por dinero”

Benjamin Franklin, estadista y científico estadounidense (1706-1790)

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XVIII Congreso de SEOR: hacia la Radioterapia que cura…

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En apenas 48 horas comienza en Valencia el XVIII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR). Una nueva oportunidad de compartir experiencias y resultados para los que nos dedicamos al tratamiento del cáncer, pero también de acercarse a la realidad de la Radioterapia como pilar fundamental para el tratamiento, y la curación, de tantos y tantos pacientes.

Hace unos días la Dra. Virginia Ruiz (@roentgen66), oncóloga radioterápica en el Hospital Universitario de Burgos, publicaba en su blog “Un rayo de esperanza” (que, dicho sea de paso, recomiendo a todo aquel interesado en la radioterapia, la oncología o la medicina), una interesante reflexión acerca del desconocimiento, en general, de la radioterapia y su papel frente al cáncer (“¿Por qué la radioterapia es tan desconocida?”). En ella, Virginia analizaba algunas de las razones por las que la radioterapia no disfruta del mismo conocimiento, reconocimiento y predicamento que otras distintas alternativas terapéuticas en el tratamiento de los pacientes con cáncer. Más aún cuando la radioterapia es, después de la cirugía, el más eficaz tratamiento de que disponemos hoy en día en la mayoría de tumores, siendo partícipe destacada en más del 40% de las curaciones del cáncer y responsable directa, por si misma y como tratamiento único, de más del 15% de las curaciones que se consiguen en pacientes con cáncer, si atendemos a los resultados publicados en la literatura científica.

Pero además de las razones expuestas por Virginia, yo añadiría otra, si cabe, más importante. Aun hoy, y pese a toda la evidencia existente, el cáncer continúa viéndose como una ecuación según la cual la curación pasa, indefectiblemente, por el empleo de quimioterapia con o sin cirugía (muy ocasionalmente). Y esto, como demuestran los datos y la evidencia, no es más que otro mito. Y los responsables somos, en gran medida, los oncólogos radioterápicos. Por ello, se echa a faltar una mas que necesaria autocrítica por nuestra parte. Mientras sigamos “vendiendo” toxicidad, y seguimos haciéndolo, en lugar de resultados y curación, seguiremos quejándonos pero sin hacer nada. Mientras sigamos dedicando mas tiempo a hablar en sesiones y jornadas de efectos secundarios antes que de resultados clínicos, nada cambiara. Mientras sigamos organizando cursos y reuniones para hablar, exclusivamente, de efectos adversos de la radioterapia no tendremos ningún argumento a nuestro favor. Mientras cada adquisición de nueva y avanzada tecnología sea presentada como un medio para disminuir la toxicidad antes que como una herramienta para aumentar la curación y mejorar la calidad de vida, todo seguirá igual… Por eso es necesaria una autocrítica como base sobre la que revertir esta situación.

Y, sin embargo, en este Congreso se presentarán resultados que deberían posicionar a la radioterapia en la vanguardia contra el cáncer: resultados en el tratamiento de tumores localizados empleando nuevas técnicas y fraccionamientos, como la radioterapia esterotáxica en tumores de pulmón o próstata, que consigue excelentes resultados de curación en pocas sesiones; resultados del tratamiento de la enfermedad metastásica (pulmonar, hepática, ósea, cerebral,…) con radiocirugía, que permite altísimas tasas de control local sintomático e, incluso, prolongar la supervivencia en determinados casos, abordando la situación del paciente con metástasis con intención curativa; o como la tecnología más avanzada, unida al conocimiento fruto del estudio, permite tratar el cáncer de mama en menos de una semana, por poner tan solo un algunos ejemplos.

También se discutirá (¡por fin!) sobre uno de de los temas de más prometedor futuro, si no el que más, de la moderna radioterapia, desde ya y para los próximos años, como es el aprovechamiento de los efectos sobre la inmunidad de la radioterapia en combinación con los fármacos inmunomoduladores que han eclosionado en los últimos años. La radioinmunoterapia es, sin duda, una de las vías de las que más se hablará en los próximos años. Ha llegado el momento de superar los “tratamientos combinados”, que aportaron indudables beneficios y sentaron las bases para la moderna oncología que debe estar en la base de nuestros tratamientos, y empezar a explorar el futuro (¡presente ya!) de la combinación de radioterapia e inmunopotenciadores sin dejar pasar de largo esta oportunidad. Y sería bueno que desde SEOR no se abandone esta opción, como sucedió hace años con la radioterapia metabólica, dejada de lado por desconocidos motivos y que hoy, gracias a compuestos como Y-90 o Ra-223 es una de las terapéuticas emergentes.

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Así mismo, se evidenciará como, con escasos medios pero con enormes dosis de ingenio, conocimiento, trabajo e ilusión se puede dar luz trabajos de enorme repercusión mundial en investigación básica del cáncer y su tratamiento.

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Se hablará de los últimos avances en novedosas técnicas como la hipertermia, que ha suscitado un enorme interés. Y de los protones, sus indicaciones, sus ventajas y su carencia absoluta en España.

Además, se pondrá sobre la mesa el innegable papel que la radioterapia tiene en el tratamiento de enfermedades distintas del cáncer. De aquellas enfermedades llamadas benignas pero que condicionan un quebranto enorme en la salud y calidad de vida de quien las padece, como la artrosis y otras enfermedades similares, y donde la radioterapia es una herramienta tremendamente eficaz, a la par que coste-efectiva, y donde tan solo hace falta voluntad de estudio y conocimiento para ofrecérsela a los pacientes, como ya sucede en algunos centros españoles.

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Sin olvidar que, por primera vez, se va a hablar de la radioterapia 2.0, del impacto y utilidad de las nuevas TICs en la práctica diaria de la oncología y la radioterapia, de algo que hasta hace bien poco era visto, simplemente, como un “entretenimiento” de geeks que compartían su condición de oncólogos con la de fanáticos convencidos de su utilidad. En esta ocasión, se dedicará mucho tiempo a las nuevas tecnologías y al como y por qué debemos emplearlas.

Y, finalmente, en un tiempo marcado por una lacerante y prolongada crisis económica mundial, donde los tratamientos oncológicos son cada vez más caros (a cambio de qué, podría plantearse) y cuando desde el Congreso de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO) que se está celebrando estos días en Chicago se alzan voces que denuncian estos costes, poder disponer de un tratamiento de tan elevada eficacia a tan bajo coste como la moderna radioterapia debiera ser considerado un lujo a ensalzar.

De nosotros depende…

“El futuro tiene muchos nombres. Para los débiles es lo inalcanzable. Para los temerosos, lo desconocido. Para los valientes es la oportunidad”

Victor Hugo, novelista francés (1802-1885) .

Coste-beneficio en Oncología: cuando no siempre lo más caro es lo mejor…

Costo-Utilidad

Desde hace varios meses venimos escuchando de manera insistente que “los oncólogos reclaman un acceso rápido y equitativo a la innovación oncológica”. Lo que podría parecer una aspiración razonable presenta, sin embargo, algún que otro claroscuro. El acceso “rápido y equitativo” corre el riesgo de confundirse con la exigencia de aceptar y adoptar de forma inmediata cualquier fármaco nuevo tan pronto llegue al mercado y sin plantear ninguna otra alternativa. En las últimas semanas son frecuentes las declaraciones de algunos oncólogos que piden que las decisiones del Ministerio de Sanidad sean vinculantes para todas las comunidades autónomas y que estas no puedan realizar re-evaluaciones de medicamentos que ya cuentan con un informe de posicionamiento terapéutico, ni llevar a cabo equivalentes terapéuticos de varios fármacos que pertenecen a una misma familia o comparten una misma indicación pero que no son moléculas iguales. Pero no todos los oncólogos pensamos así.

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En un artículo publicado esta misma semana en la revista New England Journal of Medicine sus dos autores, oncólogos del National Cancer Institute, plantean una cuestión más que interesante, como es el análisis de efectividad (y de coste) de los nuevos fármacos antitumorales recientemente lanzados al mercado. Los autores critican la repercusión que sobre la sociedad en general tiene el alto coste de estos medicamentos y plantean la disyuntiva de si sus, en ocasiones, modestos resultados con ganancias en supervivencia de pocas semanas o meses, justifican el interés en adoptarlos inmediatamente con todo lo que ello conlleva. La aceptación indubitable de cualquier nuevo fármaco por nuestro sistema sanitario trae aparejada una serie de desventajas. Por un lado, los precios altos son sufragados cada vez que estos fármacos se prescriben por un sistema público cada día más acuciado por el déficit. Y en segundo lugar, los altos precios impiden realizar ensayos de eficacia comparativa independientes, que buscarían establecer alternativas igualmente eficaces pero más baratas, protegiendo así la cuota de mercado de los medicamentos de alto costo. Para ilustrar la perversión asociada a este modelo, los autores analizan dos casos de enorme interés. Por un lado, analizan la eficacia de abiraterona en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormono-refractario. El mecanismo de acción de abiraterona es similar a la de un fármaco más antiguo, ketoconazol, que también inhibe el citocromo P450 c17 (CYP17). De hecho, antes de la aprobación de abiraterona para el cáncer de próstata resistente a la castración, el ketoconazol se había venido utilizando a este fin basándose en los resultados observados en ensayos clínicos. La ventaja teórica de abiraterona es su mayor especificidad sobre la 17-alfa-hidroxilasa, y por tanto menos efectos fuera inhibitorios sobre las vías del cortisol y aldosterona. Sin embargo, ambos fármacos, tanto abiraterona como ketoconazol, requieren la administración simultánea de suplementos de corticoesteroides para evitar efectos secundarios indeseables. La aprobación del uso clínico de abiraterona se estableció de acuerdo a los resultados de un ensayo aleatorizado incluyendo 1200 pacientes y en los que se observó una aumento en la mediana de supervivencia de apenas 4 meses (de 10,9 a 14,8 meses). Los resultados observados con ketoconazol, si bien no han sido analizados en estudios tan rigurosos como los realizados con abiraterona, mostraron mejorías en tasa de respuesta y en supervivencia libre de progresión, aunque el numero de pacientes incluidos en el estudio de mayor tamaño apenas alcanzó los 250. Parece lógico pensar que, en similares condiciones de estudio y control, los resultados que se observarían con ketoconazol no diferirían mucho de los atribuidos a abiraterona, Lo que si es claro y evidente es la enorme diferencia de coste entre ambos tratamientos. El ketoconazol es un medicamento ampliamente disponible, genérico y que cuesta 500-700 $ por mes, mientras que el coste de abiraterona supera los 7.000 $ por mes, 10 veces más que el ketoconazol. A la vista de estos aspectos, parecería sensato plantear un estudio comparativo, de no inferioridad, entre ketoconazol y abiraterona. El problema es que, una vez aprobado y autorizado el uso del medicamento, el laboratorio responsable del mismo no tiene ya interés en comparar su eficacia frente a otro fármaco, ¡y menos aún si encima es 10 veces más barato! Ante ello, lo único que cabe es realizar un estudio independiente, pero el coste en abiraterona necesario para este estudio, habida cuenta de que el propietario de la patente no lo iba a proporcionar de manera gratuita, superaría los 70 millones de dolares. Probablemente, este estudio nunca se realizará y nunca sabremos la eficacia real de una alternativa más barata.

Del mismo modo, los autores también analizan otro caso, como es el uso de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) en el tratamiento del cáncer de páncreas. En 2013, nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina demostró aumentar la supervivencia global en el cáncer de páncreas en algo menos de 2 meses (de 6,7 a 8,5 meses), en comparación con gemcitabina exclusivamente. Nab-paclitaxel es una formulación alternativa de paclitaxel más costosa aunque su superioridad biológica es incierta ya que en estudios en cáncer de pulmón o de mama metastásicos no ha demostrado ser mejor que paclitaxel. Por otra parte, paclitaxel nunca se ha sometido a pruebas en combinación con gemcitabina en un ensayo aleatorizado de tamaño similar en pacientes con cáncer de páncreas. Desafortunadamente, para comprobar si estos dos fármacos, paclitaxel y nab-paclitaxel, son equivalentes, el coste del nab-paclitaxel necesario sería de casi 38 millones de dólares. De nuevo, un estudio de estas características tiene pocas posibilidades de realizarse.

En la misma línea, los autores realizan estimaciones de lo que supondría demostrar la no inferioridad de otros fármacos antineoplásicos probablemente igual de eficaces pero más baratos que los aprobados recientemente (Tabla).

nabpaclitaxLa conclusión de los autores es clara: el alto precio de los medicamentos contra el cáncer no es sostenible, y la necesidad de alternativas menos costosas es mayor en los casos en que el beneficio de las nuevas terapias es marginal. Al mismo tiempo, ponen de relieve una situación perversa: los precios elevados protegen la cuota de mercado de un fármaco , lo que impide desafíos de alternativas más baratas.

Los ejemplos citados en el artículo de Mailankody y Prasad ponen de manifiesto el creciente interés en los análisis coste-efectividad, más aún en situaciones como la actual en la que estamos sometidos a un ajuste económico en todos los aspectos. Es defendible que los laboratorios tengan interés en que sus fármacos se aprueben cuanto antes, ya que es lo que les garantizará una cuota de mercado y los blindará frente a posibles alternativas más baratas. Lo que ya no parece tan fácil de entender es que sociedades científicas de prestigio se brinden a actuar a la manera de “caballos de Troya” para estas industrias, reclamando y exigiendo la autorización de uso inmediata de todo nuevo fármaco aunque su beneficio pueda ser discutible. Y menos aún que se nos englobe a todos los oncólogos en sus demandas. El argumento de que los ensayos clínicos deben tratar únicamente de encontrar mejores terapias y no alternativas menos costosas es cada vez menos sostenible, y los oncólogos debemos de ser conscientes de ello. La presión que en ocasiones se dirige sobre los organismos oficiales, tanto al Ministerio de Sanidad como las distintas Consejerías Autonómicas de Sanidad, para la aprobación inmediata de nuevos fármacos, debería quizás dirigirse también hacia la industria farmacéutica, para favorecer la realización de estudios que demuestren no sólo eficacia de un fármaco, sino también beneficio en términos de coste-efectividad. En nuestras manos está, como oncólogos, la responsabilidad de reclamar estos estudios. ¿Seremos capaces de hacerlo…?

“La manera más efectiva de hacer algo, es hacerlo”
Amelia Earhart, pionera de la aviación estadounidense (1897-1937?)