Avances en Cáncer de Mama: mucho más que anticuerpos…

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La pasada semana se celebró, como cada 19 de octubre, el Día Mundial contra el Cáncer de Mama. Más allá de la profusión “rosa”, que parece invadir todos los ámbitos de manifestación pública, llama la atención el enfoque informativo que los medios de comunicación españoles hacen sobre este tema. La imagen éstos tienden a presentar es la de una enfermedad que afecta, antes o después, a la totalidad del cuerpo casi en la mayoría de los casos, lo que justificaría la importancia del empleo de fármacos sistémicos en su tratamiento. Y nada más alejado de la realidad. Resulta sorprendente que una enfermedad que en más de dos tercios se presenta como un tumor localizado exclusivamente en la mama o, en un menor porcentaje, en la mama y los ganglios linfáticos regionales, y donde el tratamiento local y regional es clave y fundamental para asegurar la supervivencia de las pacientes, tanto la cirugía como la radioterapia sean sistemáticamente ignorados por los medios de comunicación. 

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Distribución por estadios del cáncer de mama al diagnóstico

Y no conviene olvidar que son ambas, cirugía y radioterapia por este orden, las terapias que más aportan a la curación del cáncer de mama, y las que mayores beneficios en supervivencia a largo plazo obtienen, tanto en pacientes tratadas con mastectomía o tras una cirugía conservadora y tanto en mujeres con tumores limitados a la mama como en aquellas con afectación de los ganglios linfáticos regionales. Si alguien que desconociera completamente la realidad el cáncer e mama, su importancia y, sobre todo, su tratamiento más eficaz, encontraría que la inmensa mayoría de periódicos españoles, incluyendo los de mayor tirada nacional y regional como El País, El Mundo, La Vanguardia, el Heraldo de Aragón  o la Voz de Galicia, por poner sólo algunos ejemplos, centran casi en exclusiva su información sobre el cáncer de mama, más allá de las cifras epidemiológicas, en glosar el tratamiento sistémico. Alguien que no conozca la realidad del cáncer de mama, y leyendo tan solo estos diarios, llega lógicamente a la conclusión de que la quimioterapia es imprescindible para la curación el cáncer de mama, por encima de cualquier otro tratamiento. Y aún más, ahora que parece que la quimioterapia tradicional puede ser evitada en un porcentaje elevado de pacientes  por no aportar beneficio significativo, el interés sobre el tratamiento sistémico se orienta cada vez más hacia el campo de la inmunoterapia como la nueva Tierra Prometida señalada para la definitiva erradicación de todos los males. Mientras, se ignoran los innegables avances que el tratamiento locorregional del cáncer de mama ha logrado, y que continúan mejorando no sólo el pronóstico sino también el confort y satisfacción de las pacientes con el tratamiento.

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La cirugía es, incluso mucho antes de la aparición del primer gran cirujano de la mama, William S. Halsted, la principal herramienta para el tratamiento del cáncer de mama. Y continúa siéndolo pese al tiempo transcurrido, principalmente por la capacidad de los cirujanos dedicados al cáncer de mama de evolucionar y adaptarse a las necesidades de cada tratamiento. Sin embargo, repetidamente se ignoran las mejoras y avances en las técnicas quirúrgicas, las cirugías oncoplásticas, las técnicas de cirugía con preservación del complejo areola-pezón, los avances en técnicas reconstructivas tras una mastectomía, tanto inmediatas como diferidas en el tiempo, y que consiguen no sólo mejorar el pronóstico final del cáncer de mama sino también contribuyen a aumentar la calidad de vida de las mujeres afectas. Además, los avances en la detección precoz de la afectación ganglionar, el refinamiento en las técnicas de detección del ganglio centinela, la metodología de OSNA, etc., contribuyen tanto a un diagnóstico más certero como a un tratamiento más personalizado. Cada vez más lejos de las primitivas mastectomías, pero cada vez más acertados y precisos. Ignorar los avances que la cirugía aporta al tratamiento del cáncer de mama, el principal arma contra el mismo, no parece muy procedente.

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Por otra parte, la radioterapia ha demostrado su eficacia desde hace más de 100 años en el tratamiento del cáncer de mama, y sus constantes avances en los últimos años merecen, cuanto menos, alguna mención. La consideración de los esquemas hipofraccionados y acelerados como nuevo estándar de radioterapia han permitido reducir a la mitad la duración total del tratamiento en todas las mujeres, con el consiguiente ahorro de tiempo y recursos (muchos de ellos, públicos) además de mejorar la tolerancia y calidad de vida de las pacientes durante el tratamiento. Pero no sólo eso, en grupos seleccionados de pacientes, las técnicas de irradiación parcial de la mama permiten el tratamiento exclusivamente limitado al área afecta por el tumor, reduciendo aún más la duración y mejorando el confort del mismo. Del mismo modo, la radioterapia intraoperatoria permite que en el mismo acto quirúrgico se extirpe el cáncer y se administre la radioterapia necesaria en apenas 30 minutos logrando que la paciente abandone el quirófano con todo su tratamiento local hecho y, en muchos casos, sin necesidad de otro tratamiento más allá del tratamiento hormonal durante los siguientes 5 años. Finalmente, cada vez con mayor frecuencia la linfadenectomía quirúrgica es sustituida por una linfadenectomía rádica que permite reducir notablemente el riesgo de linfedema en el brazo afectado al tiempo que mantiene el beneficio del tratamiento de los ganglios axilares. Todos estos avances, y los que están ya en fase de investigación y desarrollo clínico, están logrando que en el tratamiento locorregional del cáncer de mama, básico y fundamental para asegurar la curación, cada vez sea más cierto que “menos es más”

En definitiva, hay muchos más avances en el tratamiento del cáncer de mama, y algunos sumamente importantes, que los que se vierten en los medios de comunicación. El por qué no se recogen habría que preguntárselo a los responsables…

“Resulta imposible atravesar una muchedumbre con la llama de la verdad sin quemarle a alguien la barba”

Georg Lichtenberg, escritor y científico alemán (1742-1799)

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Gianni Bonadonna, el triunfo del estudio y la perseverancia…

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En esta época en que vivimos, caracterizada por el constante aluvión de noticias, por la rapidez con la que se suceden, por la imperiosa necesidad de acceder a la información casi en el mismo momento en que esta se genera, hay hechos que, pese a su trascendencia, pasan casi desapercibidos. Tragedias, sufrimiento, guerras, egoísmos y huídas hacia adelante, cercanas y lejanas, tapan en demasiadas ocasiones sucesos de enorme trascendencia para la humanidad. Esta semana ha muerto Gianni Bonadonna, nombre (y hombre) al que muchos desconocerán pero que sin duda, y dentro de muchos años cuando todos los mediocres que hoy son portadas hayan sido barridos y olvidados, tendrá el privilegio de ser considerado uno de esos Médicos que han cambiado el curso de la historia. Un médico al que millones de hombres, pero muchas más mujeres, deberán gratitud eterna. Para el que no lo conozca, Gianni Bonadonna es uno de los padres de la quimioterapia frente al cáncer.

Gianni Bonadonna ha muerto este pasado 7 de septiembre en su amado Milán. Ese Milán con su Istituo Nazionale dei Tumori (INT) que él contribuyó a colocar en el mapa de la Oncología como uno de las referencias mundiales en la lucha frente al cáncer. Y más específicamente, en la batalla contra la Enfermedad de Hodgkin y, sobre todo, frente al cáncer de mama.

Bonadonna nació en Milán en 1934, ciudad donde también estudió Medicina licenciándose en 1959. Caracterizado por un afán enorme de aprender y una inquietud investigadora sin límite, Bonadonna pronto encontró en el cáncer un campo donde poder desarrollar su labor. Movido por esta idea, encaminó sus pasos en 1961 hacia donde estaba, en aquel momento, la vanguardia en la lucha frente a esta enfermedad, el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en Nueva York. En los Estados Unidos, Bonadonna entró en contacto con Vincent DeVita, George Canellos y su equipo, quienes estaban desarrollando en el National Institute of Cancer (NCI) el MOPP (Mustargen mostaza nitrogenada), Oncovin (vincristina), Procarbacina y Prednisona) uno de los primeros esquemas de poliquimioterapia para la Enfermedad de Hodgkin. Los principios de combinar fármacos con distintos mecanismos de acción y con diferentes perfiles de toxicidad, y administrarlos de una manera secuencial y repetida, calaron pronto en el joven Bonadonna. Los experimentos que muchos médicos en los Estados Unidos – DeVita, Canellos, Zubrod, Moxley, Frei y tantos otros… – estaban llevando a cabo para encontrar combinaciones de fármacos útiles contra distintos tumores le confirmaron que ese era un camino que ya no tenía posibilidad de vuelta atrás y que sólo podía conducir a mejorar las, por entonces modestas, tasas de curación de muchos cánceres.

De vuelta ya a Milán, a finales de la década de los 60, Bonadonna comenzó a desarrollar su labor asistencial e investigadora en el INT. Allí, y espoleado por los resultados observados con el tratamiento con MOPP en la Enfermedad de Hodgkin, pero consciente de la grave toxicidad asociada a este régimen, ideó un nuevo esquema que muy pronto se convertiría, y hasta la actualidad, en el referente estándar para el tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin, el ABVD (Adriamicina, Bleomicina, Vinblastina y Dacarbacina).

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Pero donde la figura de Gianni Bonadonna se reafirma como uno de los grandes Médicos de la Historia es en el tratamiento del cáncer de mama. A principios de la década de los 70, el NCI había desarrollado 2 programas para cáncer de mama, que comprendían el empleo adyuvante tras cirugía de melfalán (L-PAM) o de un esquema denominado CMFP (Ciclofosfamida, Metrotexate, Fluoracilo y Prednisona). Sin embargo, el entusiasmo que estos esquemas despertaron entre la comunidad científica estadounidense fue bastante limitado. Paul Carbone, uno de los dirigentes del NCI y que también había participado en el desarrollo del MOPP, convencido de la potencial eficacia de la adyuvancia en cáncer de mama contactó con Bonadonna en Milán, mostrándole los resultados, preliminares y no publicados, obtenidos con esta nueva combinación. El INT, dirigido entonces por Umberto Veronesi, trataba un gran número de pacientes con cáncer de mama y parecía, a priori, un centro idóneo para el desarrollo de nuevos avances en este campo. Bonadonna, rápidamente fue consciente de la enorme potencialidad del CMF para el tratamiento del cáncer de mama, y de acuerdo con Veronesi diseñó dos estudios empleándolo: uno para tumores avanzados y otro en adyuvancia aleatorizando a las pacientes tras mastectomía con ganglios positivos a recibir CMF frente a no más tratamiento. En 1976, Bonadonna publicó en New England Journal of Medicine los resultados del estudio. El resto, ya es historia. Con su estudio, Bonadonna abrió la puerta a una catarata sin fin de nuevos estudios, con nuevos fármacos y nuevos esquemas de tratamiento, que continúa hasta hoy y que han contribuido, junto a los avances de la cirugía y la radioterapia, a aumentar la supervivencia de las pacientes con cáncer de mama.

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Y por ello, por su ejemplo y su trabajo, Bonadonna se ha ganado el derecho a que su nombre figuré a la misma altura de los pioneros en el tratamiento del cáncer de mama, de los Halsted, Grubbe, Baclesse, Madden,…, de los que nos enseñaron que esta enfermedad se pude tratar y, lo más importante, se puede curar.

En un momento como el que vivimos, donde reina la visión cortoplacista y el egoísmo, donde la mediocridad crece más de lo deseable en la Medicina en general, y en la Oncología en particular, donde la investigación obedece en algunas (¿pocas?, ¿muchas?, ¡siempre demasiadas!) ocasiones a bastardos intereses, el ejemplo de gigantes como este milanés nos debe guiar a todos los que aspiramos a ser simplemente médicos, aunque nunca lleguemos alcanzar el nivel de Médicos, reservado a unos pocos como Gianni Bonadonna.

“El trabajo de un médico todavía se rige por el viejo anhelo de Shakespeare: debemos tratar y preocuparnos por los sabios y los ignorantes,  por los humildes y los arrogante, por los estoicos y los que lloran. Debemos ser para todos, y todos merecen nuestra humanidad”

Gianni Bonadonna, médico italiano (1934-2015)

Más de 100 años de Radioterapia contra el Cáncer de Mama…

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El descubrimiento de los rayos X por W. C. Röntgen en 1895 y del radium por el matrimonio Curie en 1898 abrió un nuevo camino a la humanidad. Uno de los aspectos que más se ha beneficiado de ambos descubrimientos ha sido la Medicina y, especialmente, el tratamiento del cáncer. Desde el mismo momento de su descubrimiento, radiación y cáncer han ido íntimamente unidas en estos más de 100 años transcurridos. Actualmente, más de dos tercios de todos los pacientes diagnosticados de cáncer precisarán de radioterapia en algún momento de la evolución de su enfermedad. En más de un 40% de los pacientes curados de un cáncer, la radioterapia ha tenido un papel destacado, y un 16% de las curaciones del cáncer es directamente atribuible a la radioterapia de manera exclusiva. Y el cáncer de mama, el más frecuente en mujeres, responsable de más de una cuarta parte de todos los cánceres, ha sido uno de los más beneficiados. La gran mayoría de mujeres diagnosticadas de cáncer de mama recibirán radioterapia como parte de su tratamiento curativo: todas aquellas en las que se realice una cirugía conservadora de la mama y una gran parte de las que sean sometidas a una mastectomía.

La relación entre la radioterapia y el cáncer de mama es casi tan antigua como el descubrimiento de los efectos de la radiación ionizante. Estos más de 100 años de historia común están jalonados por los nombres de aquellos que crearon la radioterapia para el cáncer de mama, de médicos y cirujanos que dedicaron su esfuerzo y afán, incluso su vida, al tratamiento del cáncer de mama. A todos estos pioneros les debemos reconocimiento en este día dedicado al Cáncer de Mama.

Y aunque todos fueron importantes, Emil Hermann Grubbe (1875-1960) es, sin duda, el primus inter pares. Este estudiante de Medicina de Chicago, que pagaba sus estudios trabajando simultáneamente en una fábrica de lámparas de vacío para laboratorios, tuvo la capacidad de relacionar las quemaduras que observaba en sus propias manos tras la manipulación de las lámparas de rayos X con la posibilidad de emplearlos para eliminar, en la medida de lo posible, los tumores. En enero de 1896, R. Ludlam, médico del Hahnemann Medical School donde estudiaba Grubbe, a la vista de los efectos que la radiación había producido en las manos de Grubbe, redactó lo que hoy podemos considerar como “primera petición de interconsulta para radioterapia” para valorar el tratamiento con esta nueva energía de una paciente con un cáncer de mama avanzado. En la mañana del 29 de enero de 1896, Rose Lee se convertía en la primera mujer en recibir radioterapia por un cáncer de mama. En palabras del propio Emil Grubbe: “And so, without the blaring of trumpets or the beating of drums, x-ray therapy was born. […] Little did I realize that I was blazing a new trail . . . little did I realize that this was the beginning of a new epoch in the history of medicine.” Se desconoce el número exacto de sesiones y la dosis administrada, pero se sabe que la respuesta local fue excelente, desapareciendo en gran medida la masa tumoral, aunque la paciente falleció tiempo después por metástasis. La continua manipulación de los rayos X hizo que Emil Grubbe sufriera sus efectos en forma de anemia severa, dermatitis extensa en ambos brazos y el desarrollo ulterior de carcinomas cutáneos que le obligaron a la amputación de su brazo izquierdo en 1929 y que finalmente le condujeron a la muerte en 1960.

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Tan importante como la figura de Emil Grubbe es la Robert Abbe (1851-1928), un cirujano estadounidense especializado en el tratamiento de tumores de la mama y a quien le cabe el honor de haber sido el primero en emplear, en 1904, la otra fuente de radiactividad conocida, el Radium, en el tratamiento de un cáncer de mama. La posibilidad de utilizar el material descubierto por los Curie para el tratamiento del cáncer mediante su encapsulación e inserción dentro de los tumores ya había sido sugerido por Alexander Graham Bell en 1903. La amistad de Robert Abbe con Marie Curie, que le llevó a visitar su laboratorio de París en varias ocasiones, despertó en él el interés por el empleo del radium en el tratamiento tanto del cáncer de mama como de otros tumores, como así atestiguan sus numerosas publicaciones. Años después Abbe fue reconocido como uno de los padres de la radioterapia en los EE.UU.

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Al igual que Abbe en los EE.UU., el cirujano británico Geoffrey Keynes (1887-1982) fue el primero en Europa en reportar su experiencia empleando agujas de radium para el tratamiento del cáncer de mama, irradiando no sólo la totalidad de la mama tras una cirugía conservadora sino también las áreas ganglionares axilar, supraclavicular y de cadena mamaria interna, demostrando un excelente conocimiento de la biología y comportamiento del cáncer de mama.

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Desde estos primeros usos, la radioterapia en el cáncer de mama no ha dejado de evolucionar, perfeccionarse y ampliar su espectro de actuación hasta llegar a nuestros días. Otros muchos investigadores han hecho posible que la radioterapia sea un estándar para el tratamiento conservador del cáncer de mama. En la Europa de entreguerras, Hans Holfelder (1891-¿1944?) era uno de los médicos especializados en el empleo de los rayos X más reputado de Europa. Presidente de la Sociedad Alemana de Roentgenología y profesor y decano de la facultad de Medicina de la Universidad Frankfurt, recibió numerosas distinciones a lo largo de su carrera y merece ser recordado por haber diseñado los campos tangenciales para el tratamiento del cáncer de mama con radioterapia externa, algo que no sólo sigue vigente en la actualidad sino que supone la base de la radioterapia moderna del cáncer de mama.

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En la misma linea que Holfelder, los trabajos de el escoces Robert McWhirter (1904-1994) le llevaron a ser considerado uno de los padres de la moderna radioterapia en el Reino Unido. Colaborador durante años de Ralston Paterson en sentar las bases de la radioterapia como terapéutica del cáncer, McWhirter propuso en los años 40 del siglo XX la realización de mastectomía simple seguida de radioterapia sobre pared, axila, fosa supraclavicular y mamaria interna. La supervivencia a 5 años, un 62%, con esta técnica era comparable a la obtenida con mastectomía radical estándar, demostración indirecta de la eficacia de la radioterapia sobre la enfermedad ganglionar.

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Francois Baclesse (1896-1967), radioterapéuta francés del Instituto Curie, comenzó a mediados de la década de 1930 a tratar pacientes mediante extirpación limitada del tumor y radioterapia de la mama restante, lo que supuso el inicio del tratamiento conservador. A mediados de los 60, Baclese publico sus resultados que animaron a otros investigadores a seguir el camino abierto por el francés.

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A principios de los 80, los grupos liderados por Umberto Veronesi, en Italia, y Bernard Fisher, en EE.UU., publicaron en la misma revista los resultados de dos ensayos aleatorios de fase III comparando el tratamiento de cánceres de mama estadios I-II con mastectomía sola frente a un procedimiento quirúrgico conservador seguido de radioterapia postoperatoria. El tratamiento conservador había llegado para quedarse. Veinticinco años más tarde, los mismos autores publicaron en la misma revista los resultados de los mismos ensayos con 20 años de seguimiento.

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En el último cuarto del siglo XX, la radioterapia ya estaba consolidada como una modalidad estándar en el tratamiento del cáncer de mama, permitiendo que en muchas mujeres se realizará tan solo una extirpación parcial limitada al tumor conservando así la totalidad de la mama. Pero la investigación clínica en el campo de la oncología radioterápica no se ha detenido ahí. Muchos grupos comenzaron en la década de los 90 a plantear la posibilidad de limitar la radioterapia no ya a toda la mama sino tan sólo al lecho tumoral con un pequeño margen, habida cuenta de que la mayoría de recidivas locales parecen en la localización primitiva del tumor o en su inmediata vecindad. Fentiman, Kuske o Polgar son algunos de los oncólogos radioterápicos que pusieron las bases a la irradiación parcial de la mama: ¿evolución o revolución?

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Pero si hay algún avance trascendental en lo que respecta a la radioterapia del cáncer de mama en los últimos años, este ha sido, sin duda alguna, la generalización de esquemas de tratamiento hipofraccionados y acelerados. Con el objetivo de mejorar aún más el tratamiento, acortándolo y haciéndolo más llevadero para las pacientes, muchos investigadores han profundizado en los esquemas de radioterapia hipofraccionada, que reduce la duración total del tratamiento a la mitad, ahorrando tiempo y permitiendo optimizar los recursos existentes. El canadiense Timothy Whelan y el británico John Yarnold representan los mayores abanderados de este avance en radioterapia.

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Gracias a todos ellos, y a la inmensa cantidad de anónimos médicos e investigadores de la radioterapia, que nos han enseñado el camino a los que venimos detrás. Pero la evolución de la radioterapia en el cáncer de mama no termina aquí. Esto es sólo el punto de partida para los nuevos avances y desarrollos que se están ensayando en este momento. El objetivo es claro: conseguir que el cáncer de mama, que afectará a 1 de cada 8 mujeres, no suponga más que una interrupción momentánea en la vida de las mujeres afectadas, sin que tenga que condicionar el resto de su existencia.

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