Radioterapia antiinflamatoria: lo que va de Eben Byers a Usain Bolt…

Eben Byers (1880-1931) fue un rico y prestigioso industrial con fama de mujeriego y un reconocido deportista amateur, especialmente dotado para el tiro de pichón y el golf, disciplina ésta en la que logró alzarse con el Campeonato de Golf Amateur de los Estados Unidos en 1906.  Educado en la Universidad de Yale, Byers participaba activamente de su vida social y sus celebraciones. En 1927, y mientras regresaba en tren tras el tradicional encuentro de fútbol entre Harvard y Yale, que éstos últimos habían ganado por 14-0, Byers cayo de la la litera donde descansaba dañándose el brazo derecho. Byers inició entonces un peregrinaje de médico tras médico buscando un alivio para una lesión que amenazaba seriamente con interferir en su vida deportiva y, quizás más importante, en su vida amorosa. Sin embargo, nadie parecía poder darle una solución hasta que uno de los múltiples médicos a los que consultó le sugirió probar con un novedoso producto llamado Radithor que un falso médico llamado William J. A. Bailey había creado disolviendo altas concentraciones de Radium en agua, afirmando que podría curar múltiples dolencias.

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Eben Byers comenzó a tomar Radithor, y comenzó a notar mejoría y la desaparición de sus dolores. Tanta fue la mejoría que Byers atribuyó a esta poción, de la que consumía hasta 3 botellas al día, casi 1500 botellas en total. Por desgracia, y a diferencia de otros remedios de la época, Radithor no estaba elaborado con radón disuelto en agua, sino con radium, un elemento de vida media mucho más larga y que en el cuerpo humano actúa como un análogo del calcio intercambiándose con el mismo en los huesos. A los pocos meses, Byers comenzó a notar síntomas de lo que luego se sabría era la intoxicación por radium: pérdida de peso, cefaleas y dolor mandibular, seguido de fracturas óseas y pérdida de las piezas dentarias. En 1931 las radiografías de su mandíbula cayeron en manos de un radiólogo de Nueva York que había tenido contacto previo con las tristemente célebres Chicas del Radium, las jóvenes muertas después de sufrir intoxicación por radium tras trabajar en una fábrica de relojes que empleaba radium para pintar las marcas de la esfera y agujas. El diagnóstico de Byers no ofreció dudas: intoxicación letal por radium. Como afirmó posteriormente el Wall Street Journal en su obituario: “El agua con radium funcionó bien, hasta que la mandíbula se le cayó”. El 31 de marzo de 1932 Eben Byers murió y su cuerpo fue enterrado en el cementerio de Allegheny, en Pittsburgh, en un ataúd forrado de plomo para evitar los riesgos de la irradiación.

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Más allá de las lecciones acerca de los peligros que acarrea el empleo indiscriminado, sin control ni conocimiento de sus efectos, de una sustancia radiactiva, lo que el caso de Byers, junto con otras muchas evidencias, constata es el potente efecto antiinflamatorio que la radiación tiene, especialmente en la patología osteoarticular.

La patología osteoarticular es uno de los problemas de salud más prevalentes. La osteoartritis es una enfermedad dolorosa e incapacitante que afecta a millones de pacientes. De acuerdo a un informe de la OMS publicado en 2003, “se espera la osteoartritis sea la cuarta causa principal de discapacidad en el mundo para el año 2020”, lo que da una idea de su importancia y trascendencia. No existe una terapia definitiva para la osteoartritis y las opciones de tratamiento actuales para el dolor a veces son insuficientes y aunque están surgiendo nuevas opciones farmacoterapéuticas el tratamiento de estas enfermedades se centra, en muchas ocasiones, en lograr un alivio adecuado y mantenido de la sintomatología inflamatoria y dolorosa que presentan los pacientes.  De acuerdo al estudio ArtRoCad, en España las enfermedades reumáticas afectan al 25-30% de la población general española de 20 o más años de edad, y su tratmiento supone un gasto anual de cerca de 5000 millones de euros, equivalentes a un 0,5% del P.I.B. español.

Entre los múltiples tratamientos que han demostrado eficacia para el alivio sintomático de la enfermedad reumática osteoarticular, la eficacia de la  radioterapia a bajas dosis es conocida desde hace mucho, aunque su empleo no se ha generalizado en consonancia a su efectividad. Cada vez son más las evidencias publicadas que ponen de manifiesto la utilidad en la irradiación a dosis bajas para el alivio sintomático. Gonartrosis, trocanteritis, epicondilitis, rizartrosis, fascitis plantar y otras muchas entidades se benefician de la irradiación a dosis bajas con intención antiinflamatoria. Y estos tratamientos son ya estándar en países como Alemania, donde la Sociedad Alemana de Oncología Radioterápica (DEGRO) ha publicado guías clínicas para el tratamiento de estas enfermedades,  o el Reino Unido, donde la radioterapia para estas y otras enfermedades benignas es una modalidad avalada por el Royal College of Radiologists (RCR).

Los fundamentos radiobiológicos que sustentan la eficacia antiinflamatoria de las dosis bajas de radioterapia son bien conocidas y han sido demostradas tanto in vitro como in vivo. Por otro lado, los riesgos que pudieran estar asociados el empleo de la radioterapia, especialmente la inducción de tumores, son mínimos cuando se emplea la radiación con intención antiinflamatoria, “comparables al la utilización de la radiología diagnóstica”.

Usain Bolt (1986-) es el hombre que más rápido ha corrido los 100 m en la Tierra. El atleta jamaicano, recientemente retirado tras haber ganado 11 oros mundiales y 8 olímpicos, comenzó en 2008 su escalada mundial, batiendo vez tras vez el récord del mundo de los 100 m lisos. Desde los 9,72 s de 2008 en Nueva York, a los 9,68 s en los Juegos Olímpicos de Peking 2008 y hasta alcanzar los 9,58 s en los Campeonatos del Mundo de Berlín, dejando una marca que está muy lejos de las aspiraciones de cualquier atleta actual.

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Pero no todo el camino de Bolt durante estos años ha sido fácil. Las lesiones han truncado varias veces su progresión, obligándole a parar su preparación y reiniciarla una vez recuperado. Pero lo que pocos conocen es que Usain Bolt ha utilizado la radioterapia a dosis bajas para tratar sus lesiones inflamatorias en el pie derecho, como se demuestra en su película autobiográfica “I’m Bolt” recientemente presentada. En la cinta puede verse como Bolt recibe radioterapia sobre algún proceso inflamatorio, presumiblemente, a la altura del maleolo externo o región calcánea de su pie derecho. Y tras ello, volvió a correr. ¡Y volvió a ganar!

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El deporte, y los deportistas, ha cambiado mucho en 100 años. Y también lo ha hecho la radioterapia. Pero al igual que el espíritu de competición y mejora constante se mantiene en los atletas, la eficacia de la radioterapia como tratamiento antiinflamatorio continúa siendo una realidad. Pero acompañada de un mejor conocimiento, estudio de sus efectos y optimización de las dosis y volúmenes de irradiación, lo que permite obtener el máximo beneficio con el mínimo riesgo de complicaciones. Lejos de Byers, pero cerca de Bolt.

“Dosis sola facit venenum…”

(Sólo la dosis hace el veneno…)

Theophrastus Philippus Aureolus Bombastus von Hohenheim (Paracelso) (1493-1541), médico,  alquimista y astrólogo suizo

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Suárez, Alzheimer y Radioterapia…

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Con la muerte de Adolfo Suárez desparece una de las figuras más importantes en la historia de España en el último siglo. Tanto por lo que representó como por su labor al frente del Gobierno de España, con luces y sombras, Adolfo Suárez será sin duda alguna recordado como uno de los personajes más influyentes y al que debemos en gran medida la evolución de España, y de los españoles, en los últimos 40 años. Adolfo Suárez se ha ido, y lo ha hecho arrastrado por una de las enfermedades más devastadoras e incurables a las que se enfrenta el hombre moderno, como es la enfermedad de Alzheimer. El Alzheimer es la forma más común de demencia en occidente y se estima que en los Estados Unidos afecta actualmente a uno de cada ocho estadounidenses mayores. Los signos y síntomas más comunes asociados con esta enfermedad incluyen trastornos cognitivos, alteraciones en la memoria y la conducta. Estos déficit pueden progresar hasta el punto de que los pacientes necesiten ayuda para todas las actividades diarias. Por el envejecimiento progresivo de la población occidental, se calcula que la incidencia de la enfermedad de Alzheimer aumentará un 50 por ciento en los mayores de 65 años en el año 2030. Los tratamientos actuales sólo han tenido éxito en retrasar temporalmente la progresión de los síntomas, aunque no existe una cura definitiva.

La fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer se desconoce. Sus dos características más estudiadas son: 1) se produce un deposito de proteínas beta-amiloide en forma de placas en diferentes áreas del Sistema Nervioso Central (SNC), incluyendo el hipocampo, que conduce a la pérdida progresiva de memoria y otras funcionalidades neuronales y 2) se produce un acúmulo intracelular de anormal de fibrillas entrelazadas dentro de las neuronas, los llamados ovillos neurofibrilares, formados por la fosforilación en forma de ovillos asociada a los microtúbulos intracelulares de la proteína Tau. Estas dos estructuras anormales son el sello distintivo de la enfermedad y conducen a la degeneración neuronal origen de los síntomas clínicos de la enfermedad de Alzheimer. Algunas hipótesis apuntan a que la enfermedad Alzheimer desencadena una suerte de respuesta inflamatoria en las estructuras cerebrales lo que conduce a la activación de las células microgliales, un tipo de macrófagos específicos para el sistema nervioso central. Esta microglía tiende a acumularse en las áreas de depósito de placas de beta-amiloide favoreciendo la liberación de mediadores de respuesta inflamatoria. Numerosas terapias se han ensayado en las últimas décadas dirigidas frente a esta respuesta inflamatoria, si bien su éxito ha sido muy limitado.

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La radioterapia, uno de los tratamientos más eficaces frente al cáncer, es un potente antiinflamatorio que también ha demostrado su utilidad en el tratamiento de diversas enfermedades benignas. Los resultados observados en trastornos ostearticulares degenerativos como artrosis, espolón del calcáneo o periartritis son algunos de los excelentes ejemplos del efecto beneficioso de la radioterapia en enfermedades benignas. Del mismo modo, la radioterapia también ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de enfermedades como la amiloidosis traqueobronquial, caracterizada por el acúmulo de material amiloide en el árbol respiratorio (Kurrus et al. Chest 1998, O’Regan et al. Medicine 2000, Kalra et al. Mayo Clin. Proc. 2001, Monroe et al. Chest 2004), amiloidosis orbitaria (Khaira et al. Orbit 2008), o amiloidosis del párpado y conjuntiva (Pecora et al. Annals of Ophthamology 1982). Estas evidencias, junto con el conocimiento de la importancia de los depósitos de amiloide en la fisiopategenia de la enfermedad de Alzheimer, han apoyado el interés en el empleo de la radioterapia como alternativa terapéutica en esta terrible enfermedad.

En el congreso de la American Society of Therapeutic Radiation Oncology (ASTRO) de 2012, los investigadores del William Beaumont Research Institute de Michigan presentaron dos estudios (Marples et al, McGee et al)  con los resultados obtenidos con radioterapia sobre un modelo de enfermedad de Alzheimer en fase inicial en ratones transgénicos capaces de expresar placas de beta-amiloide humano en la corteza cerebral y el hipocampo. Los ratones recibieron dosis únicas de 5-15 Gy o tratamientos fraccionados (1 Gy/día x 10 días, 2 Gy/día x 5 días). La presencia de placas de beta-amiloide fue evaluada a las 2-8 semanas después de la radioterapia mediante cortes histológicos del cerebro de los ratones. Los investigadores utilizaron una técnica de tratamiento de hemi-cerebro, lo que permitió la comparación entre el cerebro irradiado y no irradiado dentro de los sujetos individuales.

Los resultados obtenidos han sido esperanzadores. Tanto la administración de una dosis única de radioterapia como los tratamientos fraccionados fueron eficaces para reducir las placas de beta-amiloide. La reducción media en la presencia de placas de beta-amiloide a las 4 semanas del tratamiento fue del 29,3%, 45,7% y 56,9 % respectivamente para los tratamientos de dosis única y del 50,6% con esquema de 1 Gy/día x 10 días y del 72 % con el esquema de 2 Gy/día x 5 días. Dada la BED ( α / β = 2 ) de los cinco regímenes es 17,5 ( 5 Gy ) , 60 ( 10 Gy ) , 116 ( 15 Gy ), 15 ( 1 Gy x 10 ) , y 30 ( 2 Gy x 5 ). Así mismo, los autores observaron que la reducción en las placas después de una sola dosis de 10 Gy aumentaba con el seguimiento, siendo a los 2, 4 y 8 semanas del 32,8% ( ± 12,5 ) , 45,7% ( ± 11,8 ) , y 54,2% ( ± 19,3 ) respectivamente. Del mismo modo, la radioterapia se asoció con una reducción media del 38 % en la expresión de la protéina Tau. Los mismos autores, en un segundo trabajo, evidencian que la reducción en la presencia de placas de beta-amiloide observada está en directa relación con efectos antiinflamatorios de la radioterapia que favorecen una regulación a la baja en la expresión de genes de las proteínas precursoras de beta-amiloide (APLP1, APLP2, y apolipoproteína A-1) y, por tanto, contribuyen a disminuir significativamente la formación de placas de beta-amiloide. La conclusión de los autores es que la radioterapia a dosis bajas produce una reducción significativa en la expresión de placas de amiloide y proteína Tau, relacionadas con la enfermedad de Alzheimer, y que estos datos sugieren que podría ser una nueva y prometedora alternativa en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

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La radioterapia demuestra día a día, y desde hace más de 100 años, su eficacia en el tratamiento del cáncer. Pero no sólo es útil en enfermedades malignas sino que también ha demostrado su capacidad para tratar enfermedades benignas. Las propiedades antiinflamatorias de la radioterapia han quedado acreditadas suficientemente a lo largo de los años. Numerosas evidencias científicas avalan la eficacia y seguridad de la radioterapia en el tratamiento de procesos degenerativos (artrosis, osificación heterotópica…), proliferativos e inflamatorios (bursitis, queloides, enfermedad de Dupuytren, amiloidosis,…), vasculares (malformaciones, angiomas, DMAE,…) y la constituyen en una alternativa terapéutica atractiva. La posibilidad de emplear la radioterapia, un tratamiento de fácil accesibilidad y de amplia distribución geográfica, en una enfermedad de la prevalencia de la enfermedad de Alzheimer supone una nueva esperanza que puede ayudar a paliar la actual carencia de remedios eficaces en esta devastadora enfermedad. Sin duda, son necesarios más estudios que confirmen estos prometedores hallazgos, y es preciso dar el salto de la investigación básica en animales a demostrar la eficacia en pacientes, pero las bases están ya puestas, y es este un camino que no debemos dejar de explorar.

 “…the so called benign diseases may not be so benign as the term suggests, in truth, they may be characterized by those malignant conditions wich are well known for cancerous conditions, i. e. loss of organ function and quality of life, which justify use of radiotherapy…”

M. H. Seegenschmiedt, oncólogo y radioterapéuta alemán: “Thoughts about Benign and Not so Benign Diseases; BenignNews 2001”

Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras

Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una Hipótesis a Valorar?

Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas

Como sucede con frecuencia en Medicina, la explicación de un determinado fenómeno o comportamiento se conoce en detalle largo tiempo después de haber comprobado su eficacia clínica. Y la hormesis por radiación, entendida como el efecto beneficioso de dosis bajas de radiación ionizante, no es una excepción. Es ahora cuando estamos comprendiendo y siendo capaces de demostrar los mecanismos moleculares subyacentes a este fenómeno, y que están intrínsecamente ligados con los mecanismos de homeostasis celular.

En las células de cualquier organismo vivo, y por ende, en las células humanas, se producen continuamente daños en su ADN aún en ausencia de radiaciones ionizantes. Estos daños al ADN celular son debidos, en gran parte, a la formación de especies reactivas de oxigeno, comúnmente conocidos como “radicales libres”. Estos radicales libres son los responsables de los fenómenos de envejecimiento y muerte celular, y suponen un mecanismo fisiológico de control para la eliminación de células dañadas u obsoletas. A nivel de los tejidos, el sistema inmunitario se encarga fisiológicamente de la eliminación de las células dañadas. Estos sistemas de control funcionan a modo de una red eficiente que mantiene la homeostasis del organismo frente a los desafíos constantes de dosis potencialmente tóxicos provenientes de diversos agentes tanto de fuentes endógenas como ambientales. En este contexto, la radiación ionizante a bajas dosis desempeña un papel fundamental en el mantenimiento y potenciación de los sistemas de control de la homeostasis humana. Se ha propuesto que las dosis bajas de radiación ionizante favorecen la desintoxicación por el aumento de antioxidantes, la prevención de daño persistente en el ADN, probablemente por estimular los mecanismos de reparación, y la eliminación de las células dañadas, ya sea por la apoptosis o medida por un aumento en la respuesta inmune.

Estos fenómenos han sido exquisita y magníficamente explicados en un reciente artículo de la Dra. Meritxell Arenas y cols. en la revista Strahlentherapie und Onkologie que revisan en profundidad los mecanismos que explican las acciones que las dosis bajas de radiación ionizante tienen sobre la homeostasis de los tejidos humanos. Esta tabla, tomada de dicha revisión, resume los principales mecanismos de acción de las dosis bajas de radiación:

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Hay que recordar una vez más, que en la radiación a dosis alta prevalecen los daños celulares, moleculares y genéticos y no se observan estas respuestas de adaptación.

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Igualmente, Rödel et al. describen los mecanismos que explican la eficacia antiinflamatoria de la irradiación a dosis bajas. Los autores revisan la evidencia acumulada durante la última década acerca de la modulación de multitud de procesos inmunológicos por efecto de las dosis bajas de radiación ionizante y que han sido explorados in vitro e in vivo. Estos incluyen el estudio de los fenómenos de adhesión leucocito / endotelio, de la expresión de diferentes citoquinas, sobre la inducción de la apoptosis y la actividad y metabolismo de las células mononucleares / polimorfonucleares. Resulta llamativo que todos estos mecanismos muestran una dependencia de la dosis similar y una relación dosis-efecto con efecto máximo en el intervalo entre 0,3 y 0,7 Gy, que ya ha sido adoptado como uno de los esquemas de radioterapia más eficaz en la rutina clínica para obtener efectos antiinflamatorios.

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En definitiva, los avances en el conocimiento de la radiobiología confirman que la respuesta adaptativa inducida por las bajas dosis de radiación ionizante se explica como la activación de una cascada de señales intracitosplasmáticas e intranucleares en la célula que le van a permitir a esta establecer los adecuados mecanismos de respuesta tras la exposición a la acción de los radicales libres. Estos serán en última instancia los responsables de que la célula pueda reparar el daño sufrido o, si se considera incompatible con la homeostasis, inducir a la apoptosis celular evitando el riesgo de malignización de clones celulares aberrantes. En este contexto, la irradiación a dosis bajas debe de ser entendida como un mecanismo favorecedor del normal comportamiento de las poblaciones celulares y que podría prevenir la degeneración celular y la carcinogénesis.

A la luz de estas evidencias, parece necesario plantear la realización de ensayos clínicos bien diseñados y controlados para establecer definitivamente el papel que las dosis bajas de irradiación (hormesis) pueden tener en la moderna radioterapia.