Radioterapia en tiempos del coronavirus (VI): radioterapia a bajas dosis como tratamiento de la neumonía por COVID-19

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En esta sexta y, en principio, última entrada sobre la Radioterapia en tiempos del Coronavirus se aborda un tema que cada vez suscita mayor interés como es el empleo de radioterapia para la mejoría sintomática de los pacientes afectos por neumonía por COVID-19. Al igual que en entradas anteriores se recogieron las publicaciones que hacían referencia a modificaciones propuestas para la radioterapia de distintos tumores durante la pandemia por COVID-19, y que se seguirán actualizando según vayan publicándose nuevos artículos sobre ello, esta última entrada se centra en la posibilidad de emplear un tratamiento tan “antiguo” como la radioterapia contra un atacante tan “nuevo” como SARS-CoV-2.

Todo este interés arranca con la carta que Jerry Cuttler dirige, el 20 de marzo de 2020, a Stephen Hahn, Comisionado de la FDA, apuntando la posibilidad de que una dosis de 0,5 Gy sobre ambos pulmones en fracción única pudiera ser de utilidad frente a la neumonía por COVID-19. El Dr. Cuttler es conocido por su defensa del empleo de dosis bajas de radioterapia para diferentes enfermedades benignas no neoplásicas.  A partir de ese momento se desencadena, en analogía con la infección COVID-19, toda una “tormenta de ideas” a través de diferentes redes sociales, incluso creándose de manera espontánea grupos cooperativos internacionales, para buscar la mejor manera de emplear la radioterapia en una enfermedad que, desgraciadamente y hasta ahora, carece de un tratamiento curativo definitivo. 

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Pese a lo que pudiera parecer, la idea de emplear radioterapia para el tratamiento trastornos respiratorios no es nueva. Existe evidencia, desde los inicios de la radioterapia a finales del siglo XIX y primera mitad del XX, de su utilización y eficacia. Calabrese et al. habían publicado ya distintas revisiones recogiendo los resultados observados con radioterapia para el tratamiento de la tosferina (Radiotherapy for Pertussis: An Historical
Assessment), del asma bronquial (The Use of X Rays in the Treatment of Bronchial Asthma: A Historical Assessment) o de la neumonía (How Radiotherapy Was Historically Used To Treat Pneumonia: Could It Be Useful Today?)

Numerosas son las publicaciones que han analizado, estudiado y planteado las bases teóricas de la utilidad de la radioterapia en COVID-19, al tiempo que han tratado de dar respuesta a los temores y prejuicios, a menudo de poca base, tradicionalmente asociados al empleo de cualquier radioterapia. El interés que ha despertado la posibilidad de emplear radioterapia, un tratamiento de bajo coste y fácilmente accesible sin las restricciones de stock que pueden verse con determinados fármacos, ha trascendido el ámbito meramente científico y ha sido publicado en medios de difusión generalista, como Forbes: How Low-Dose Radiation Could Be The Trick For Treating COVID-19

“As we try lots of possible solutions to rein in the coronavirus SARS-CoV-2, we need to use every tool we have, and low-dose radiation therapy may be an important one. It would be unethical not to investigate this approach as thousands are still dying every day from this pandemic and a vaccine is a long ways off”

Actualmente hay registrados ya 7 estudios abiertos en la plataforma de ensayos clínicos clinicaltrials.gov, incluyendo el ensayo multicéntrico español IPACOVID. 

De manera breve, los artículos publicados en estos últimos 60 días son:

Kirkby C, Mackenzie M. Is low dose radiation therapy a potential treatment for COVID-19 pneumonia? [published online ahead of print, 2020 Apr 6]. Radiother Oncol. 2020;S0167-8140(20)30185-7. doi:10.1016/j.radonc.2020.04.004

Este editorial, publicado a principios de Abril de 2020, supuso el inicio del renovado interés en el posible papel de la radioterapia frente al COVID-19. Los autores recordaron los antecedentes históricos, repetidamente invocados y citados desde entonces, sobre la eficacia de las dosis bajas (<100 cGy) para tratar las neumonías. La evidencia histórica apuntaba a la inducción de un fenotipo antiinflamatorio por bajas dosis de radiación como una posible explicación de los efectos observados favoreciendo la disminución de los niveles de citocinas pro-inflamatorias como IL-1β o inhibiendo el reclutamiento de leucocitos. Así, era provocador considerar que un tratamiento con dosis de 0,3-1 Gy en los pulmones de un paciente con neumonía por COVID-19 podría reducir la inflamación y aliviar los síntomas que amenazan la vida. Además, una sola fracción de tratamiento de podría administrarse fácilmente en una unidad convencional de radioterapia de megavoltaje sin alterar el flujo de trabajo habitual. Los autores concluyen afirmando su convencimiento acerca de la necesidad de plantear ensayos clínicos que exploren la opción de la radioterapia pulmonar de baja dosis en la neumonía por COVID-19.

Jamilloux Y, Henry T, Belot A, Viel S, Fauter M, El Jammal T, Walzer T, François B, Sève P, Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions, Autoimmunity Reviews, 2020, 102567, https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102567.

Aunque no hace referencia expresa a la radioterapia a dosis bajas y su posible efecto beneficioso sobre la neumonía por COVID-19, esta excelente revisión debiera ser de obligada lectura antes de plantear siquiera cualquier tratamiento para SARS-CoV-2 ya que explica, de manera clara, sencilla y directa cuál es, cómo es y por qué es la fisiopatogenia de la infección por COVID-19 y todo el cuadro clínico de ello derivado.  Los autores explican como una enfermedad que, en la gran mayoría de los casos, era una enfermedad benigna puede también desarrollar una forma grave con resultados a veces fatales.

La inducción de un estado hiperinflamatorio parece ser el mecanismo clave desencadenante de las formas más graves de la infección. Las citocinas juegan un papel determinante en la fisiopatología del COVID-19: mientras que algunas son beneficiosas (interferón tipo I, interleucina-7), otras parecen perjudiciales (interleucina-1β, -6 y TNF-α) particularmente en el contexto de la llamada “tormenta de citocinas”. Otra característica de la enfermedad es la aparente inmunodeficiencia concomitante, en particular con la presencia de interferón de respuesta de tipo I deteriorado y linfopenia. En este artículo., los autores presentan los principales hallazgos e intentos de establecer una visión más definitiva de la fisiopatología de COVID-19, enfocados a una pregunta clave: ¿Cómo se puede reforzar la inmunidad antiviral y evitar daños hiperinflamatorios?

De acuerdo a los datos de los que disponemos actualmente, parecen existir tres fenotipos en pacientes con COVID-19: 1) “Leve” (infección benigna: 80%) en pacientes con síntomas menores e inespecíficos que no progresarán a una enfermedad más grave; 2) “Moderado” (neumonía manifiesta con o sin hipoxia e inflamación localizada: 15%) en pacientes que requieren hospitalización; y 3) “Grave” (hiperinflamación sistémica y SDRS: 5%) en pacientes que requieren manejo en UCI con riesgo de desenlace fatal (1-2%). A pesar de los múltiples intentos, ningún tratamiento ha demostrado ser aún eficaz para la curación definitiva del SARS-CooV-2

La entrada de SARS-CoV-2 en células epiteliales / endoteliales, a través de la unión a ACE2 (y CD147), induce vías apoptóticas y necróticas que resultan en daño pulmonar y liberación de numerosas quimiocinas que impulsan el reclutamiento de grandes cantidades de células inmunes dentro de los pulmones. Las células dendríticas (DC) y DC plasmacitoides (pDC, la fuente principal de interferón tipo I (IFN), junto con los macrófagos y neutrófilos alveolares, promueven la respuesta inmune innata mediante la secreción de alarmas y antivirales o citocinas proinflamatorias, además de presentar el antígeno a las células inmunes adaptativas. El SARS-CoV-2 puede haber desarrollado estrategias para regular negativamente la respuesta mediada por IFN tipo I y capaces de inducir apoptosis de células T. El reconocimiento de patrones moleculares (ARN viral, partículas o señales de peligro) por varios receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo NOD (NLR) o receptores similares a RIG-I (RLR) activan la transcripción y la liberación de mediadores proinflamatorios, como la interleucina (IL) -1β, -6, -18 y el factor de necrosis tumoral (TNF) -α. Estos mediadores inducen la  transformación de las células T-naive a Th1 o linfocitos citotóxicos (CTL o CD8 +), que a su vez secretan cantidades mayores de citosinas pro-inflamatorias contribuyendo a cera un circulo que conduce a la temida “tormenta de citocinas”, coagulopatía y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRS).

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De acuerdo a modelos animales, el retraso en la respuesta mediada por INF tipo I puede explicar una enfermedad más grave, con hiperinflamación. Esto conduce a una afluencia de neutrófilos y monocitos-macrófagos (las principales fuentes de citocinas proinflamatorias) y más apoptosis de células T, células epiteliales y endoteliales. Estos mecanismos inflamatorios agudos dañan el pulmón y su barrera microvascular y alveolar y ocasionan la fuga vascular y edema alveolar, que conduce al establecimiento de SDRS.

En COVID-19 leve o moderado, la respuesta antiviral rápida mediada  por INF de tipo I permite la rápida reducción de la carga viral y previene el agotamiento de las células T y la hipercitocinia. En COVID-19 grave, la respuesta retrasada secundaria, entre otras, a la presencia de INF de tipo I deteriorado da como resultado niveles elevados de citocinas / quimiocinas en los pulmones, con deterioro asociado de las respuestas de las células T específicas frente al virus y un consiguiente deterioro clínico agudo.

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Mezian L, Robert C, Mordan P, Deutsch E Low doses of radiation therapy increase the immunosuppressive profile of lung macrophages via IL-10 production and IFNγ/IL-6 suppression: a therapeutic strategy to counteract lung inflammation? bioRxiv 2020.05.11.077651; doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.11.077651

En este interesante trabajo realizado por investigadores del Institute Gustave Roussy de París intenta explicar las bases que justifican la eficacia de la irradiación pulmonar a dosis bajas con intención antiinflamatoria, y la posible utilidad como tratamiento sintomático de la neumonía COVID-19 severa. Actualmente, no existe un tratamiento curativo para COVID-19. En la mayoría de pacientes con infección por SARS-CoV-2, el tiempo medio de incubación es de 5 días aunque varía de 1 a 14 días. La mayoría de los pacientes presentan infección leve del tracto respiratorio, caracterizado por fiebre (82%) y tos (81%). Sin embargo, en un 14% de los pacientes se ha descrito un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRS) más grave y la mortalidad global es de alrededor del 1-2%. Los pacientes con COVID-19 grave tienen un marcado estado inflamatorio caracterizado por una “tormenta de citocinas”, síndrome, para el cual los agentes antiinflamatorios como el receptor anti-IL-6 tocilizumab y el el antagonista del receptor de IL-1 anakira han demostrado cierta eficacia.

En la fisioptaogenia de la respuesta inflamatoria del pulmón a las infecciones tienen un papel destacado los macrófagos. El pulmón alberga dos poblaciones distintas de macrófagos, macrófagos alveolares (AM)  y macrófagos intersticiales (IM). Los MI están ubicados en el intersticio, junto con las células dendríticas y linfocitos Recientemente, se ha descrito también la existencia de una población de macrófagos asociados a las vías respiratorias y nerviosas (NAM) que son distintos de otros subconjuntos de macrófagos residentes en los pulmones y expresan genes inmunorreguladores. Los NAM proliferaron después de infecciones pulmonares víricas, como la gripe, y en su ausencia, la respuesta inflamatoria aumenta dando lugar a una producción excesiva de citocinas inflamatorias e infiltración inmune de células inmunes. Los NAM funcionan para mantener la homeostasis inmune y tisular, y regulan la inflamación inducida por infección a través de la secreción de factores inmunosupresores como la IL-10.  La ausencia de NAM durante una infección vírica se caracteriza por  la presencia en exceso de citocinas y quimiocinas proinflamatorias como la IL-6, CCL2, CCL3 y CCL5.

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En el estudio realizado por los investigadores en ratones a los que se indujo un estado pro-inflamatorio pulmonar para remedar el producido por una infección vírica grave, la irradiación pulmonar a baja dosis demostró contrarrestar el efecto de los estímulos proinflamatorios in vitro en macrófagos humanos del pulmón; estimular la producción por NAM de citocinas antiinflamatorias IL-10 y proteger los pulmones de los ratones contra la inflamación. Los autores sugieren que la reprogramación de macrófagos de pulmón humano, en particular de la producción de las citocinas inmunosupresoras IL-10 y la supresión de las señales inflamatorias (IL-6 e IFN), podrían ser un mecanismo por el cual bajas dosis de radioterapia protegería el pulmón frente a la neumonía. De este modo, la irradiación torácica de dosis baja única de 0,5-1 Gy podría ser una eficiente estrategia para contrarrestar la inflamación pulmonar severa (SDRS) inducida por COVID-19

Dhawan, G., Kapoor, R., Dhawan, R., Singh, R., Monga, B., Giordano, J., Calabrese, E.J., Low dose radiation therapy as a potential life saving treatment for COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS), Radiotherapy and Oncology (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.05.002

La radioterapia se ha empleado desde hace más de un siglo en el tratamiento de neumonías, especialmente intersticiales y atípicas. En la revisión, ya clásica, de Calabrese et al. se evidenció que dosis bajas de irradiación sobre los pulmones se asociaban con buenas tasas de respuesta y resolución de la sintomatología. Los autores revisaron 15 estudios incluyendo 863 casos de neumonía bacteriana (lobular y bronconeumonía), intersticial y neumonía atípica que se trataron eficazmente con dosis bajas de rayos X, mejorando la sintomatología, aumentando la curación y reduciendo la mortalidad. El mecanismo por el cual el tratamiento con rayos X actúa sobre la neumonía implica la inducción de un fenotipo antiinflamatorio que conduce a una rápida reversión de los síntomas clínicos, facilitando la resolución de la enfermedad.  El tratamiento era más eficaz cuando la irradiación se administraba antes de 6 a 14 días de la instauración clínica de la enfermedad. Después de 14 días, la tasa de respuesta exitosa se redujo en aproximadamente un 50 por ciento. La conclusión de los autores es que la radioterapia a dosis bajas ofrece un excelente potencial como tratamiento para la neumonía intersticial, especialmente cuando se usa durante las primeras etapas de la enfermedad.

Los fenómenos inflamatorios que el Coronavirus induce en el organismo se manifiestan especialmente en órganos que  expresan una alta concentración de enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), como como corazón, riñones, intestinos y pulmones, con los neumocitos alveolares tipo II de pulmón como objetivo principal. El daño a estos tejidos inicia el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) en cascada e induce inflamación del parénquima pulmonar a través de la actividad de (proinflamatorio) de macrófagos y granulocitos, lo que conduce al desarrollo del SDRS. La “tormenta de citocinas” inducida por linfocitos activados crea una plataforma sistémica para el rápido empeoramiento característico de la enfermedad crítica de COVID-19. Esta respuesta hiperinflamatoria plantea desafíos importantes y se están haciendo esfuerzos para emplear fármacos experimentales (p. ej., inhibidores de citocinas y / o antagonistas de interleucina) que pueden modular eficazmente las respuestas del sistema inmunitario

A diferencia de la radioterapia de dosis alta que induce la producción de citocinas proinflamatorias en las células inmunes y endoteliales, las dosis bajas de radioterapia (0,5-1,5 Gy) actúan sobre las células que participan en la respuesta inflamatoria, produciendo efectos antiinflamatorios. Estos efectos incluyen la inhibición de las interacciones entre los leucocitos y las células endoteliales, una disminución en la producción de moléculas de adhesión al endotelio, una disminución de los mediadores de la inflamación y una menor expresión de citocinas proinflamatorias, además de favorecer la inducción de apoptosis de los macrófagos y polimorfonucleares La irradiación a dosis bajas también produce una disminución en los niveles de NO (óxido nítrico) sintetasa (iNOS), selectinas L y E, especies reactivas de oxígeno (ROS), TNF-α o la secreción de IL-beta 1, junto con un aumento en la producción y expresión de citocinas antiinflamatorias, como el factor de crecimiento transformante de la citocina antiinflamatoria β1 (TGF-β1) y de mediadores de la apoptosis como el factor nuclear kappa-beta (NF-κB). Todos estos cambios resultan en un ambiente antiinflamatorio local que explicaría los efectos clínicos de la radioterapia a dosis bajas.

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Los autores de esta revisión sugieren que, dadas las limitaciones e insuficiencias actuales en el tratamiento de esta enfermedad, parece pertinente explorar la utilidad y el valor de nuevas modalidades terapéuticas, como la radioterapia de baja dosis. De acuerdo a su experiencia, Dhewan et al. sostienen que dosis bajas de radioterapia inducen una compleja respuesta sistémica que que implica la polarización de los macrófagos a un fenotipo antiinflamatorio M-2 (frente al fenotipo M-1 inducido, por ejemplo, en presencia de infecciones). Este fenotipo antiinflamatorio ocasiona la disminución de la adhesión de leucocitos y células polimorfonucleares (PMN) a las células endoteliales, la disminución de especies reactivas de oxígeno (ROS), la reducción de óxido nítrico (NO), la disminución de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), la disminución del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la disminución del factor de crecimiento tumoral alfa (TGFα). Además de la inducción del fenotipo M2, la radioterapia a dosis bajas induciría un aumento de hemo-oxigenasa, aumento de citocinas antiinflamatorias como interleucina-10 (IL-10), aumento del factor beta de necrosis tumoral (TNF-β), activación de factores de transcripción como el factor nuclear kappa beta (NFkB) y la activación de la proteína-1 (AP-1), aumento del factor de crecimiento tumoral – beta 1 (TGFβ1) 19,20, y mejora de la regulación de los linfocitos T. Finalmente, los autores apuntan a la existencia de una relación directa entre la dosis de radioterapia administrada y el fenotipo inducido en los macrófagos pulmonares, M1 (proinflamatorio) con dosis superiores a 1 Gy frente a fenotipo macrofágico M2 (antiinflamatorio) con dosis inferiores a 1 Gy. Los autores sugieren que la existencia de fenotipos M1 y M2 no son absolutos, sino que existe habitualmente una inducción simultánea de ambos fenotipos pero el potencial fenotípico final (es decir, que determina la constitución relativa de proinflamatorio o fenotipo antiinflamatorio) depende de que la dosis de radiación sea mayor o menor que 1 Gy. La conclusión de los autores es que, teniendo en cuenta la evidencia disponible y el mecanismo de acción propuesto de dosis bajas de radioterapia, una dosis total única de 0,3-0,5 Gy es probable que sea beneficiosa para los pacientes con COVID-19 que presentan síntomas clínicos compatibles con la  “tormenta de citocinas”. Además, beneficios añadidos de la radioterapia serían su amplia disponibilidad, bajo coste y no depender de un stock potencialmente agotable.

Rödel, F., Arenas, M., Ott, O.J. et al. Low-dose radiation therapy for COVID-19 pneumopathy: what is the evidence?. Strahlenther Onkol (2020). https://doi.org/10.1007/s00066-020-01635-7

Los autores revisan la evidencia existente acerca de las propiedades antiinflamatorias de la radioterapia a bajas dosis y su posible utilidad en el contexto de la neumonía COVID-19, centrando la discusión aspectos prácticos de gran interés. En primer lugar, existe la certeza de que los máximos efectos antiinflamatorios se producen con dosis entre 0,3 y 0,7 Gy. Por ello, aunque no se dispone de datos experimentales o preclínicos sobre radioterapia de baja dosis en pacientes con COVID-19 que padecen dificultad respiratoria, en analogía con la evidencia mencionada anteriormente, se puede recomendar una dosis única de 0,5 Gy para todo el pulmón con base en la radiobiología y consideraciones clínicas. Además, analiza los posibles riesgos sin olvidar siempre que, en contraste con la mayoría de los enfoques farmacológicos que tienen un efecto sistémico importante en el organismo, la radiación es un tratamiento eminentemente local, con un impacto directo en el órgano afectado por el estrés inflamatorio, es decir, el tejido pulmonar. Las dosis de radiación requeridas para un tratamiento efectivo son muy bajas (<1% de las dosis utilizadas para la radioterapia contra el cáncer) y no exceden las dosis de tolerancia de los órganos críticos en el volumen irradiado, como el corazón, la tiroides, el estómago o los riñones. Generalmente, ser acepta que una exposición de 0,5 Gy no aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca, aunque algunos estudios apuntan un mayor riesgo de enfermedad circulatoria y sufrimiento cardíaco isquémico incluso a dosis inferiores a 0,5 Gy. Sin embargo, y como recalcan los autores de esta revisión, salvar vidas en la situación actual es el factor más importante y puede justificar el tratamiento por irradiación.

Otro aspecto clave es determinar el momento adecuado de la irradiación. En las etapas crónicas de la enfermedad caracterizada por el síndrome de liberación de citocinas (“tormenta de citocinas”), la irradiación a dosis bajas puede no ser tan eficiente como en la etapa más temprana. El momento de la irradiación debe elegirse cuidadosamente para evitar la atenuación de la respuesta inmune que resuelve la enfermedad, por ejemplo, estimulando los IFN-I. La indicación de dosis bajas de radioterapia debe basarse en la función pulmonar, es decir, la progresión de la dificultad respiratoria.

Finalmente, otro punto a considerar es que se espera que las dosis bajas de irradiación en los pulmones infectados, incluso a dosis de hasta 0,5 Gy, induzcan un bajo número de eventos de daño al ARN y mutaciones en el virus, aunque no debe obviarse que cualquier tratamiento con medicamentos antivirales contra el SARS-CoV-2 probablemente resultaría en una presión selectiva más intensa sobre el virus.

Dörthe Schaue & William H. McBride (2020): Flying by the Seat of our Pants -Is low Dose Radiation Therapy for COVID-19 an Option?-, International Journal of Radiation Biology, DOI: 10.1080/09553002.2020.1767314

Los autores realizan una amplia y concienzuda revisión de la utilidad de la radioterapia como tratamiento antiinflamatorio en diferentes patologías no tumorales y plantean la hipótesis de una posible utilidad en el seno de la pandemia COVID-19, sin perder no obstante de vista el hecho de que la gran mayoría de los pacientes evolucionan bien sin intervención médica y que una serie de otros antiinflamatorios y antivirales están ya disponibles.

Los autores analizan las primeras evidencias de principios del siglo XX y como las dosis bajas, en el rango de 0,3 – 3 Gy, eran empleadas de acuerdo a Ley de la modulación de Arndt-Schultze que establece que las dosis mínimas estimulan, las dosis medias inhiben o suprimen, y las dosis altas destruyen la actividad celular. Además, desde el principio se estableció que la eficacia en la irradiación de diversas enfermedades agudas era mejor si la radiación se administraba de manera temprana

Una posible ventaja de la radioterapia a bajas dosis sería que actúa interfiriendo potencialmente con varios procesos inflamatorios y pro-oxidantes a múltiples niveles, mucho más de lo que las drogas dirigidas a una sola citocina podrían hacer. Sin embargo, los autores también plantean sus dudas acerca de la manera más correcta de identificar a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse del tratamiento con radiación, e identificarlos lo suficientemente temprano como para tener el impacto deseado.

Finalmente, los autores plantean 6 cuestiones a resolver para considerar la radioterapia a bajas dosis como tratamiento en neumonía COVID-19:

  1. ¿Cuáles son los indicadores de que un paciente con COVID-19 se deteriore rápidamente: carga viral, edad, género, peso, perfiles leucocitarios circulantes, marcadores inflamatorios sistémicos, niveles de dímero D, niveles, medio ambiente, carga genética?
  2. ¿Qué condiciones preexistentes predicen la susceptibilidad y la mortalidad? ¿Cómo se definen estos? ¿Cómo se relacionan con la inflamación y los cambios redox inducidos por la enfermedad?
  3. ¿La COVID-19 tiene patrones de enfermedad distintos en subgrupos de pacientes en fases clínicas diferentes y eso podría dictar la elección del tratamiento? En otras palabras: ¿todos los pacientes que enfermarse gravemente y sucumbir a la enfermedad, todos fallan de la misma manera?
  4. ¿Existen características genéticas que se correlacionan con la susceptibilidad y la mortalidad de COVID-19 que indicaría mecanismos de patogenicidad difere? 
  5. ¿Cuál es el principal mecanismo de la patología pulmonar COVID-19? ¿Está esto predominantemente controlado por células mieloides o linfoides?¿Cómo funciona el perfil de citocinas, local y sistemáticamente? ¿Cambia con el tiempo después de la infección y la etapa de la enfermedad? ¿Cuál es la incidencia y composición de cualquier “tormenta de citocinas” y su papel en la enfermedad? ¿Cuál es el papel de la linfopenia y cuál es el mecanismo de su inducción? ¿La linfopenia puede ser exacerbada por la irradiación a dosis bajas?
  6. ¿En qué pacientes se debe usar la radioterapia? ¿Cuándo debería comenzar, con qué dosis, con qué frecuencia y con qué volumen / tamaño de campo?

Cosset JM, Deutsch É, Bazire L, Mazeron JJ, Chargari C. Irradiation pulmonaire à faible dose pour l’orage de cytokines du COVID-19 : pourquoi pas ? [Low dose lung radiotherapy for COVID-19-related cytokine storm syndrome: Why not?]. Cancer Radiother. 2020 May 1. pii: S1278-3218(20)30099-8. doi: 10.1016/j.canrad.2020.04.003.

Los autores de este trabajo apuntan a un aspecto muy interesante en la utilización de dosis bajas de radioterapia como es la posibilidad, conocida desde antiguo, de inducir linfopenia por la irradiación. Parece contra toda lógica intentar favorecer un estado inmunocomprometido ante una infección, aunque es cierto que no se ha visto especial virulencia del COVID-19 en pacientes de por sí inmunosuprimidos, y no se recomienda, por ejemplo, suspender el tratamiento inmunosupresor en estos pacientes. De hecho, y como apuntan resultados de estudios chinos e italianos, “los pacientes con inmunosupresores podrían tener un menor riesgo de desarrollar formas graves de COVID-19”.

Por otro lado, un porcentaje importante de pacientes tratados con radioterapia por distintos cánceres van a recibir una dosis baja en los pulmones como consecuencia de la irradiación dispersa, que están en el rango de 0,3-1 Gy, y que no parecen tener trascendencia negativa. Del mismo modo, la irradiación abdomino-pélvica con campos amplios también induce linfopenia secundaria a la irradiación del tejido esplénico. ¿Podría esta linfopenia ser “protectora” frente a las formas más graves de COVID-19? Los autores proponen que sería interesante conocer el comportamiento de estos pacientes frente a SARS-CoV-2.

Finalmente, los autores recuerdan que, a día de hoy, no existe tratamiento curativo definitivo, por lo que considerar la irradiación pulmonar a dosis bajas con estas premisas no parece nada descabellado. Además de la linfopenia “protectora” secundaria,  estudios recientes sugieren redistribuciones dinámicas de poblaciones macrofágicas después de la irradiación pulmonar (macrófagos alveolares, macrófagos intersticiales), estas observaciones pueden tener aplicaciones en la comprensión de la fisiopatología de COVID-19, así como en el desarrollo de agentes farmacológicos dirigidos a la activación macrofágica. Por tanto, este tipo de tratamiento podría proponerse para las formas pulmonares graves de COVID-19, en particular las asociadas con imágenes de TC difusas, con la posibilidad añadida de poder evaluar rápidamente mediante imágenes radiológicas la efectividad (o no) de estas bajas dosis de irradiación.

Sisko Salomaa, Elisabeth Cardis, Simon D. Bouffler, Michael J. Atkinson & Nobuyuki Hamada (2020): Low dose radiation therapy for COVID-19 pneumonia: is there any supportive evidence?, International Journal of Radiation Biology https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1762020

Los autores de esta revisión, todos ellos dedicados a la epidemiología y estudio de la protección radiológica, intentan analizar desde un punto de vista crítico, la posibilidad de emplear radioterapia a bajas dosis con intención antiinflamatorioa en la actual pandemia por COVID-19. Los autores de este trabajo repasan inicialmente las posibles evidencias existentes acerca de un efecto antiinflamatorio de la irradiación pulmonar a bajas dosis haciendo especial hincapié en la revisión de Calabrese y Dhawan (2013) que incluye 19 artículos que describen los resultados de dosis bajas de radioterapia neumonía publicados entre 1905 y 1943. De acuerdo a lo recogido en esta revisión, de un total de 863 casos de neumonía de distintas causas que recibieron radioterapia pulmonar, 717 mostraron buena respuesta clínica dentro de los tres primeros días tras el tratamiento. No obstante, Salomaa et al. inciden en el hecho de que, de acuerdo al Comité Científico de las Naciones Unidas sobre los Efectos de la Radiación Atómica (UNSCEAR 2008), estudios basados en los datos de los supervivientes de la bomba atómica japonesa, las dosis pulmonares de 0,3-1 Gy inducirían nominalmente un exceso de entre 0,6–4.4 cánceres de pulmón por cada 100 personas expuestas, al igual que, de acuerdo a los mismos análisis, las dosis que recibirían en estos casos tanto aorta como corazón asociarían un riesgo de 0,8–7,6 muertes adicionales por enfermedad circulatoria por cada 100 personas expuestas. El hecho de que, peses a la amplia experiencia existente en el empleo de irradiación a dosis bajas con intención antiinflamatoria – no está de más recordar que en Alemania este tipo de radioterapia representa entre 10%-30% de la carga de trabajo diaria en los Servicios de Oncología Radioterápica – no se hayan confirmado, después de muchos años de seguimiento, tan negros augurios  se justifica, en opinión de los autores, en que a diferencia de los sitios tratados por para afecciones inflamatorias benignas, el pulmón es radiosensible, y el edema inducido por radiación, la neumonitis y la fibrosis están bien documentadas. Para ello, los autores acuden a estudios realizados tras tratamientos de cáncer de mama, cáncer de pulmón o Enfermedad de Hodgkin, olvidando (¿intencionadamente?) las diferencias existentes en dosis total, dosis/fracción, duración total del tratamiento, tratamientos sistémicos asociados, etc.

Los autores concluyen afirmando que, en general, la evidencia existente sobre los efectos antiinflamatorios frente a proinflamatorios a dosis muy bajas no son claros, y que, probablemente, exista más bien un equilibrio entre los dos tipos de efecto que resta evidencia y utilidad al empleo de radioterapia a bajas dosis en la neumonía por COVID-19 o que niegan que ésta pudiera ser superior a cualquiera de los potenciales agentes terapéuticos actualmente en ensayos clínicos. Ensayos que, bueno es recordarlo, no han demostrado, hasta la fecha, ser de extraordinaria utilidad y, antes bien, sus resultados (pobres) han sido puestos en entredicho y criticada la calidad y metodología de los mismos. Sin embargo, a juicio de los autores,  no existiría justificación para plantear ensayos clínicos sobre el empleo de radioterapia pulmonar a bajas dosis en este momento.

Kirsch, D.G., Diehn, M., Cucinoata, F.A., Weichselbaum, R., Lack of supporting data make the risks of a clinical trial of radiation therapy as a treatment for COVID-19 pneumonia unacceptable, Radiotherapy and Oncology (2020), doi:https://doi.org/10.1016/j.radonc.2020.04.060

Los autores de esta revisión reconocen el impacto terrible de la pandemia por COVID-19 así como la angustiosa situación de no disponer de tratamientos específicos eficaces pero  justifican su oposición al empleo de radioterapia pulmonar a baja dosis propuesta por diferentes grupos de distintos países en 4 aspectos que consideran relevantes:

a)     Lo anecdótico de los datos existentes acerca de la eficacia de la radioterapia a bajas dosis en el tratamiento de la neumonía (estudios antiguos, técnicas desconocidas, seguimientos inciertos, etc)

b)    La eficacia mínima o nula evidenciada en modelos preclínicos que, al igual que sucede con los datos sobre pacientes, se basan en estudios antiguos de diseño discutible, etc.

c)     Los riesgos existentes asociados el empleo de irradiación del tórax, aún a bajas dosis

d)    Los riesgos asociados que para el personal profesional de los Servicios de Oncología Radioterápica supondría tratar pacientes con infección COVID.-19 (quizás este último punto se comenté por si sólo cuando los autores anteponen la salud personal al ejercicio de la Medicina, y cuando existen mecanismos y protocolos para minimizar los riesgos, y cuando otros profesionales tratan a diario pacientes COVID-19 sin pretender justificar una negativa a hacerlo basada en “miedos personales al contagio”,…, sólo quizás)

Probablemente, este último punto que contradice todo lo que los médicos y demás profesionales de la Medicina hemos asumido como un hecho inherente a nuestra profesión desde hace milenios, anteponer la salud del enfermo por delante incluso de la vida propia, serviría para desestimar las conclusiones de este artículo. Aun así, conviene seguir leyéndolo para encontrar una justificación a la oposición de estos estudios en el potencial riesgo de tumores inducidos por la irradiación a dosis bajas, especialmente en pacientes jóvenes y basados en estudios teóricos pero que los autores parecen aceptar y asumir como verdaderos sin atisbo alguno de crítica. Kirsch et al. sostienen que los ensayos clínicos de radioterapia para COVID-19 solo deben iniciarse después de que resultados sólidos en modelos preclínicos demuestran eficacia.  Quizás los autores desconocen que la mayoría de estudios en marcha de radioterapia pulmonar a baja dosis en COVID-19 indican el tratamiento precisamente para personas de más edad, en los que no exista indicación de medidas agresivas de ventilación IOT por edad avanzada y/o comorbilidades, y en los que el riesgo potencial de tumores radio-inducidos a 20-30 años quizás no sea su principal problema.

Kefayat A, Ghahremani F. Low dose radiation therapy for COVID-19 pneumonia: A double-edged sword [published online ahead of print, 2020 Apr 20]. Radiother Oncol. 2020;S0167-8140(20)30207-3. doi:10.1016/j.radonc.2020.04.026

Siguiendo el ejemplo de otros grupos, los autores plantean en esta carta una serie de dudas acerca de la utilidad y eficacia de la radioterapia a bajas dosis en el tratamiento de la neumonía por COVID-19. En primer lugar, la evidencia que lo sostiene es antigua, basada en series de casos y con limitaciones en los estudios que las hacen poco compatibles con los estándares actuales de evidencia basada en grandes estudios aleatorizados y controlados. En segundo lugar, la radioterapia a dosis bajas se emplea actualmente para el alivio sintomático de trastornos inflamatorios musculo-esqueléticos, y es posible que la “tormenta de citocinas” asociada a la neumonía por COVID-19 no responda de la misma manera que lo hacen artritis o tendinitis. En tercer lugar, el momento de la administración del tratamiento antiinflamatorio es muy importante. Los casos fatales de COVID-19 son, generalmente, muy rápidos y se deterioran en menos de dos semanas tras el inicio. Por lo tanto, administrar la radioterapia antes de este deterioro parece fundamental para poder optimizar su resultado. Finalmente, algunos estudios han informado sobre el aumento significativo de la captación, activación, transcripción y propagación de algunos virus después de la radioterapia por lo que, de acuerdo a los autores, tal vez sería más adecuado no utilizar los pulmones como órgano diana para la radioterapia debido a su alta concentración de virus, debiendo considerarse volúmenes blancos de irradiación alternativos

Chakrabarti D, Verma M. Low-dose radiotherapy for SARS-CoV-2 pneumonia [published online ahead of print, 2020 May 11]. Strahlenther Onkol. 2020;1‐2. doi:10.1007/s00066-020-01634-8

Los autores reconocen que, si bien la mayor parte de nuestro conocimiento sobre el uso de la radiación X para tratar la neumonía proviene de informes de casos y series de casos publicados hace más de medio siglo que no cuentan como evidencia sólida en la actualidad, las perspectivas parecen prometedoras en las circunstancias actuales Una sola fracción de radioterapia de dosis baja es coste-efectiva y podría aliviar los síntomas de dificultad respiratoria rápidamente, ayudando a reducir la mortalidad y sin secuelas significativas a largo plazo. Esto, a su vez, facilita el alta temprana del hospital y reduce los costes de hospitalización, lo que finalmente conduce a una mejor utilización de los recursos ante una emergencia global. Los autores plantean que profundizar en esta línea debe considerarse y que necesita de la cooperación internacional y la evaluación rápida en un ensayo controlado y aleatorizado. Como concluyen los autores, ante una pandemia que se originó en Hubei (China), deberíamos recurrir al filósofo chino Confucio en busca de palabras de sabiduría: “Estudia el pasado si quieres conocer el futuro”. El pasado pues, puede tener la llave (o una de ellas) para ayudar al alivio de esta pandemia.

Lara PC, Burgos J, Macias D. Low dose lung radiotherapy for COVID-19 pneumonia. The rationale for a cost-effective anti-inflammatory treatment. Clin Transl Radiat Oncol. 2020;23:27‐29. Published 2020 Apr 25. doi:10.1016/j.ctro.2020.04.006

En esta revisión, los autores recuerdan la relación existente entre el SDRS asociado a la neumonía COVID-19 y la “tormenta de citocinas” desencadenada tras la infección por coronavirus. En la misma línea de Dhawan et al., los autores sugieren que este subconjunto de macrófagos M1 “proinflamatorio” es activado por microorganismos infecciosos (por los lipopolisacáridos) y citocinas (interferón-γ). Los macrófagos M1 participan en el inicio y desarrollo de eventos inflamatorios, a través de la liberación de citocinas inflamatorias como IL-1β, IL-6 y TNF-α. La activación continua y no controlada de los macrófagos M1 puede causar daño tisular responsable del rápido deterioro clínico de los pacientes. Las dosis bajas de radioterapia (0,5 Gy)  pueden ser de utilidad en este contexto ya que pueden provocar la polarización de los macrófagos a los macrófagos activados alternativamente (fenotipo M2). Los macrófagos M2 “antiinflamatorios” expresan altos niveles de citocinas antiinflamatorias. En la actualidad, la evidencia disponible sugiere que los desequilibrios M1 / ​​M2, que favorecen el fenotipo M1, se encuentran en la patogénesis de la artritis reumatoide y posiblemente en la neumonía relacionada con IL-6 SARS-CoV-2. Y es este conocimiento el que justifica el empleo de medicación frente a la artritis reumatoide en el contexto de la neumonía por COVID-19. Así,

Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6 humano aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide y que también es eficaz en el tratamiento de pacientes con síndrome de liberación de citocinas grave causados ​​por la terapia CAR-T. Su mecanismo de acción justifica su empleo en pacientes con SARS-CoV-2 con “tormenta de citocinas”  buscando el bloqueo de IL-6 . Sin embargo, su disponibilidad plantea problemas de uso en todos los casos de neumonía COVID-19, habiéndose establecido unos criterios restrictivos para el uso de tocilizumab y la derivación a Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) durante esta pandemia de COVID-19, debido a la escasez de equipos de respiración asistida y al acceso al tratamiento con tocilizumab. Por ello, los autores sugieren considerar nuevos enfoques para el tratamiento de esta neumonía por COVID-19

La radioterapia de baja dosis (0,5 Gy), es un tratamiento antiinflamatorio basado en la evidencia, que podría modificar el paisaje inmune en el pulmón afectado por la neumonía por COVID-19. Estudios recientes indican que las dosis bajas de radioterapia polarizan los macrófagos hacia un fenotipo similar a M2 en un modelo de artritis reumatoide. En este estudio, una dosis única de 0,5 Gy influyó en el equilibrio M1 / ​​M2 hacia el fenotipo “antiinflamatorio” M2 cuando los sinoviocitos, similares a fibroblastos y los macrófagos derivados de la médula ósea, se cultivaron conjuntamente en un modelo experimental de artritis reumatoide. Por lo tanto, la radioterapia a dosis bajas podría tener un papel relevante en aquellas situaciones en las que la hiperinflamación se asemeja a la artritis reumatoide y contribuyendo a la reducción en la expresión de IL-6. La única limitación para el uso de radioterapia a dosis bajas como un tratamiento antiinflamatorio es el temor a las enfermedades inducidas por la radiación a largo plazo, especialmente el cáncer. Sin embargo, muchos de los “tratamientos estándar” considerados (AINE, inhibidores de la COX, esteroides, tocilizumab, etc.) también tienen efectos secundarios que deben sopesarse, especialmente en pacientes ya afectados por comorbilidades o edad avanzada, frente al muy pequeño riesgo de carcinogénesis. La mayor evidencia de cáncer inducido por radiación proviene de exposiciones accidentales de la población general. El modelo lineal sin umbral (LNT) desarrollado a partir de tales exposiciones accidentales, puede sobrestimar los riesgos en un orden de magnitud. Por lo tanto, no puede ser útil para estimar el riesgo de cáncer mediante el uso de radioterapia a bajas dosis para enfermedades no malignas. Además. La edad es fundamental cuando se estima el riesgo de cáncer inducido por la radiación ya que, por la larga latencia esperada para el desarrollo de tumores, el riesgo de inducir cáncer sería aún menor en pacientes mayores de 40 años. En la amplia experiencia existente con el empleo de radioterapia a dosis bajas en otras enfermedades no neoplásicas no se demostrado un mayor riesgo de cáncer con radioterapia a dosis bajas.

Finalmente, los autores subrayan que la radioterapia a dosis bajas es un tratamiento no tóxico, muy rentable y que ya está disponible en la mayoría de los hospitales generales. Este hecho permitiría su empleo en gran cantidad de pacientes que sufrirán esta enfermedad, y que no recibirían tratamientos específicos anti-IL-6 en UCI en países de bajos y medianos ingresos.

Ghadimi-Moghadam A, Haghani M, Bevelacqua JJ, Jafarzadeh A, Kaveh-Ahangar A, Mortazavi SMJ, Ghadimi-Moghadam A, Mor- tazavi SAR. COVID-19 Tragic Pandemic: Concerns over Unintentional “Directed Accelerated Evolution” of Novel Coronavirus (SARS-CoV-2) and Introducing a Modified Treatment Method for ARDS. J Biomed Phys Eng. 2020;10(2):241-246. doi: 10.31661/jbpe.v0i0.2003-1085.

Los autores de esta propuesta de tratamiento son investigadores de Irán, uno de los países más afectados por la pandemia por SARS-CoV-2. Los autores revisan la epidemiología de la infección y las características de la neumonía asociada, que son bastante inespecíficos, desde neumonía completamente asintomática hasta neumonía grave y muerte. Entre los pacientes con COVID-19, aproximadamente el 80% de los pacientes confirmados por laboratorio mostraron enfermedad leve a moderada.

En la situación actual, y el quebranto que la neumonía por COVID-19 está produciendo en los sistemas de salud, se hace necesario poder ofrecer alternativas válidas para intentar afrontar la pandemia. Desde esta perspectiva, los autores plantean un protocolo para manejar la neumonía en pacientes con COVID-19 basado en el empleo de dosis muy bajas de radioterapia. En este protocolo, los pacientes los pacientes recibirán una dosis única de inducción (unos pocos mSv de rayos X) seguido de una dosis única de radiación con rayos X de 100, 180 o 250 mSv, que es menor que la dosis de radiación anual máxima de los residentes de las áreas con “alta” radiación de fondo de Ramsar que es de hasta 260 mSv. El objetivo es aprovechar las ventajas de las bajas dosis de radioterapia (efectos moduladores en la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, prevenir la linfopenia, prevenir la disminución de las células T CD4 + T y CD8 + y la posible modulación de la linfopenia y la “tormenta de citocinas” en pacientes con COVID-19), sin aumentar el riesgo potencial de estas dosis terapéutica de rayos X.

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Montero A, Arenas M, Algara M. Low‑dose radiation therapy: could it be a game‑changer for COVID‑19? Clinical and Translational Oncology 2020, Vol.:(0123456789)1 https://doi.org/10.1007/s12094-020-02401-y

En una situación desconocida en prácticamente todo su comportamiento, haciendo frente a una infección contra la que no existe tratamiento definitivo curativo, muchas son las alternativas que se han propuesto, y que continúan proponiéndose. Cuando el panorama comienza a aclararse, y tratamientos aceptados como “estándares” y empleados de manera profusa en el convencimiento de su eficacia empiezan a demostrar su escasa o nula eficacia – como ha sucedido recientemente con la hidroxicloroquina – o cuando los “nuevos” (y enormemente costosos) fármacos no terminan de demostrar su utilidad – remdesivir – quizás es el momento de considerar un tratamiento antiguo, modesto (por lo barato y no estar sometido a las fluctuaciones del mercado), aparentemente poco sexy y plagado de (infundados) prejuicios como la radioterapia y reconocer que puede, en todo este marasmo en el que nos movemos, tener un papel eficaz, efectivo y eficiente frente a la neumonía por SARS-CoV-2. Quizás ha llegado ya el momento de sacudirnos todos los complejos, abandonar ideas preconcebidas y ofrecer todo lo bueno que la radioterapia puede conseguir, también frente al COVID-19.

 

“It is only afterwards that a new idea seems reasonable.
To begin with, it usually seems unreasonable”
Isaac Asimov, bióquimico y escritor estadounidense (1920-1992)

¿Existió la Radioterapia en la antigüedad? Las aguas mágicas del Nuevo Mundo…

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El conocimiento del poder sanador de ciertas aguas no es privativo del Viejo Mundo. En una anterior entrada, se hizo referencia a la historia de los balnearios europeos y asiáticos y como una posible explicación a su capacidad sanadora, que los ha llevado durante siglos a ser considerados fuente de salud y bienestar, podría relacionarse con la presencia de radiactividad natural en sus aguas. También en el Nuevo Mundo, con anterioridad al Descubrimiento y conquista a partir del siglo XV, eran renombrados sus manantiales. De acuerdo a la tradición azteca, el emperador Moctezuma fue llevado en una litera de Tenochtitlan (hoy Ciudad de México) a través de una montaña a un balneario llamado Agua Hedionda. Allí, se bañó en su manantial y bebió sus aguas para recuperarse de su intensa y extenuante actividad. En 1605, los conquistadores españoles establecieron allí un centro de reposo y curación que años más tarde se puso de moda entre los europeos y americanos.

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Del mismo modo, la leyenda afirma que conquistadores como Juan Ponce de León, que creyó encontrar la fuente de la eterna juventud en el manantial de Ozark en Missouri, o Hernando De Soto, quien alcanzó junto con sus hombres los manantiales termales de lo que hoy es el Parque Nacional de Hot Springs en Arkansas. Doscientos años después, y convencidos de las propiedades curativas de esta agua, las propias autoridades militares estadounidenses establecieron el Hospital del Ejército y la Marina General en Hot Springs, con tanta fama que a principios del siglo XX el General’s Surgeon, máximo responsable sanitario de los EE.UU., Dr. George H. Torney, escribió: “Se puede esperar un alivio razonable con la utilización de las aguas termales de estos manantiales para las diversas formas de gota y reumatismo, la neuralgia, la malaria, la enfermedad de Bright crónica [glomerulonefritis], la dispepsia gástrica, la diarrea crónica, las lesiones cutáneas crónicas, etc “

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Igualmente los nativos norteamericanos eran conocedores del poder de las aguas. Los indios Mohawks, de la Nación Iroquois, consideraban sagrados los manantiales de aguas minerales de lo que hoy es el condado de Saratoga (NY) y como un regalo de su gran deidad Manitu e intentaron, sin éxito, mantener la existencia de los mismos en secreto a los invasores blancos. Sin embargo, el propio George Washington que había conocido, y experimentado sus salutíferos efectos en 1783, se lo recomendó a uno de sus antiguos oficiales como un remedio para el reumatismo. A partir de ese momento, se multiplicaron los alojamientos para albergar la gran cantidad de huéspedes que buscaban las aguas curativas. A mediados del siglo XIX, Saratoga se convirtió en uno de los sitios preferidos para disfrutar de la recién estrenada moda de las vacaciones de verano.

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Pero, ¿por qué ha persistido a lo largo de los siglos y de las distintas civilizaciones esta creencia en los poderes sanadores de ríos y manantiales?, ¿qué relación tienen los mismos, si alguna, con lo que hoy conocemos como radioterapia? Lo cierto es que, aunque pueda resultar sorprendente, existe una relación entre el poder sanador de determinadas fuentes hídricas y una suerte de primitiva radioterapia.

A finales del siglo XIX, los trabajos de Henry Becquerel y del matrimonio Curie condujeron al descubrimiento de la radiactividad natural y al aislamiento e identificación de los primeros materiales radiactivos, el el polonio y posteriormente el radio, responsables últimos del nuevo descubrimiento. El radio, el elemento radiactivo más potente identificado por los Curie, se encuentra naturalmente en el mineral de pechblanda junto con el uranio, en proporción de una parte por aproximadamente 3 millones de partes de uranio. Su isótopo más estable, Ra-226, tiene un periodo de semidesintegración de 1602 años y decae en Radón (Rn-222). El radón es, por tanto, una emanación gaseosa producto de la desintegración radiactiva del radio (también del Torio (Rn-220) y del Actinio (Rn-219)), muy radiactiva y que se desintegra con la emisión de partículas energéticas alfa. Todos sus isótopos son radiactivos con vida media corta, de menos de 4 días, decayendo tras emitir radiación alfa en Polonio-218.

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En 1903, Nature publicó una carta de J. J. Thompson, descubridor del electrón, en la que afirmaba haber encontrado radiactividad en el agua de un manantial. A partir de este momento se sucedieron las demostraciones de que las aguas de muchos de los balnearios de salud más famosos del mundo eran también radiactivas. Esta radiactividad se atribuyó inicialmente a “las emanaciones de radio” (radón) producidas por el fluir del agua a través del mineral de radio presente en las rocas del suelo. En seguida, muchos investigadores se hicieron eco de esta propuesta y comenzaron a relacionar las propiedades beneficiosas que para la salud tenían estas aguas termales con la presencia de esta radiactividad natural. En el Nuevo Mundo el conocimiento del descubrimiento de la radiactividad, y las inmensas posibilidades que éste abría, desencadenaron un enorme interés que, rápidamente, se tradujo en la aplicabilidad práctica de la misma para el tratamiento de distintas dolencias. El Dr. C.G. Davis, publicó en American Journal of Clinical Medicine una carta en la que afirmaba que: “…la radiactividad evita la locura, despierta emociones nobles, retrasa la vejez, y ayuda a tener una espléndida vida alegre y joven…”. El profesor Bertram Boltwood (1870-1927), uno de los padres del estudio de la radiactividad natural, describió una teórica base científica de los efectos beneficiosos de la radiactividad de la siguiente manera: “La radiactividad lleva la energía eléctrica en las profundidades del cuerpo,  que estimula la actividad celular, despertando todos los órganos excretores y secretores y haciendo que el sistema libere los desechos, además de ser un agente destructor de las bacterias.”

¿Pero, estaban en lo cierto estos investigadores pese a sus arriesgadas y voluntaristas explicaciones sobre el efecto beneficioso de la radiactividad y, por ende, de la radiactividad natural de algunas aguas o era, más bien, fruto de la moda de unos “años locos”? ¿Permite el conocimiento que hoy disponemos rebatir sus conclusiones o, antes al contrario, podemos definir alguna base científicamente probada en ellas?

La creación y mantenimiento de estos balnearios a lo largo de la Historia (¡en todo el mundo!), así como la leyenda de sus propiedades curativas transmitida a lo largo de los tiempos, apoya la hipótesis del conocimiento que muy distintas culturas con anterioridad a la nuestra tenían del efecto beneficioso de la irradiación a dosis bajas. Cada vez es mayor la evidencia acerca de la posibilidad de que la radiación a dosis bajas no sólo carezca de efectos perjudiciales en los seres vivos, incluidos los humanos, sino de que sea beneficiosa e, incluso, necesaria. Esta hipótesis ha generado la reactivación del viejo concepto de hormesis. La hormesis (del griego ὁρμάω “estimular”), fue definida como “la respuesta bifásica en que ciertos agentes químicos y físicos afectan a los seres vivos: dosis bajas provocan efectos «favorables», dosis altas provocan efectos «adversos»”. En el caso de la radiación ionizante, la hormesis comprende los efectos estimulantes celulares que se observan tras la exposición a dosis bajas, en el rango de 0,01 a 0,70 Gy, mientras que los efectos celulares nocivos o letales se observan con dosis altas. Este concepto, ahora conocido como “hormesis por radiación” ya ha sido comentado en anteriores entradas de este blog (ver “Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una Hipótesis a Valorar?”“Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas” y “Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras”) y no sería más que una respuesta adaptativa de los organismos biológicos a niveles bajos de estrés o daño celular.

Con independencia del conocimiento que ahora tenemos, lo que parece cierto es que nuestros antepasados, confiaban en las propiedades sanatorías de las aguas, al igual que también confiaban en el poder curativo de ciertos minerales (ver ¿Existió la radioterapia en la antigüedad? Los monumentos megalíticos de la Edad de Bronce) y que practicaban, en base a ellos, una forma ciertamente eficaz de RADIOTERAPIA

“Todo es veneno, nada es sin veneno. Sólo la dosis hace el veneno”
Theophrastus Bombast von Hohenheim, llamado Paracelso; alquimista, médico y astrólogo suizo (1493-1541)

¿Existió la Radioterapia en la antigüedad? Los balnearios curativos del Viejo Mundo…

spa1El uso del agua para el tratamiento médico es probablemente tan antiguo como la humanidad. Hay evidencia arqueológica de la existencia de manantiales considerados curativos en Asia durante la Edad de Bronce (alrededor del año 3000 a.C.).Del mismo modo, numerosas referencias bíblicas aluden a esta práctica. Por ejemplo Josué (19:35) se refiere a la ciudad de Hamat (que significa en hebreo “aguas termales”) sita en Tiberiades, Israel, como uno de los balnearios más antiguos del mundo conocidos. Y el Libro II  de los Reyes 5:10 relata como Elíseo intenta instruir a un sirio que se lavara siete veces en el río Jordán, para curar su “lepra”.

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También en Asia, era conocida desde antiguo la existencia de aguas y barros con propiedades curativas en la región de Licia, con anterioridad al siglo VI a.C. Actualmente se erige aquí la ciudad de Dalyan (Turquía), famosa por albergar numerosas tumbas licias excavadas directamente la roca que datan del año 400 antes de Cristo. Además, Dalyan sigue conservando la fama y tradición curativa de sus baños de barro, muy populares entre sus habitantes.

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En la antigua Grecia, el historiador Herodoto (484-410 a.C.) describió la existencia de ciertos manantiales con poderes curativos y, actuando como un médico, recomendaba la terapia de aguas a realizar en determinados períodos del año durante 21 días seguidos. También Hipócrates de Cos (460-375 a.C.), quien es considerado el fundador de la ciencia médica y el padre de la hidroterapia, prestó gran atención a las diferentes aguas naturales de ríos y lagos, en las que se forman por la lluvia y las que brotan así fuera de las rocas, es decir, las aguas minerales. Estas aguas, sostenía, eran ricas en hierro, cobre, plata, oro, azufre y otros elementos minerales con efectos beneficiosos sobre la salud de quien los tomaba. Los asentamientos de Therma en Ikaria o de Lekkada en Agios Kirikos, que continúan actualmente en funcionamiento, son buenos ejemplos de ello.

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Pero si hubo un pueblo que encumbró el empleo del agua, y de los manantiales, como fuente de salud y remedio para múltiples dolencias fueron, sin lugar a dudas, los romanos. El nombre y el concepto principal del spa, proviene  del antiguo imperio romano. Los legionarios, buscando descansar sus cuerpos y curar sus heridas, construían baños en aguas termales y manantiales. Los tratamientos que se ofrecían en estos baños se llamaban “Salus Per Aquam” (spa), lo cual quiere decir “salud a través del agua”. Algunos de estos baños se construyeron sobre los antiguos balneariso griegos, pero muchos otros se construyeron a lo largo del vasto Imperio Romano, en lo que hoy es Italia, Alemania, Francia, Gran bretaña e, incluso, España: Bath (Aquae Sulis), Vichy, Ischia, Montecatini, Abano, Caldas de Malavella, son algunas de las, desde hace cientos de años, localidades inseparablemente unidas a la bondad natural de sus aguas.

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El interés en los efectos beneficiosos de algunos manantiales se mantuvo durante la Edad Media en localidades como Pozzuoli (Italia), y es también frecuente la iconografía que refleja las propiedades terapéuticas de sus aguas.

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En 1326 un comerciante originario del sureste de Bélgica obtuvo tal alivio de sus propias dolencias en un manantial cercano a su localidad que decidió fundar allí un centro de salud al que llamó Spa, una antigua palabra valona que significa “fuente”. La localidad de Spa se hizo famosa en el siglo XVI, tanto por su agua como  por su clima, convirtiéndose en el siglo XVIII en el centro turístico más de moda en Europa para el uso medicinal de las aguas. A partir de ese momento, y con el florecimiento de las artes y las ciencias que siguió al Renacimiento en Europa, un nuevo interés se despertó en el estudio de las propiedades beneficiosas de algunos manantiales. Los primeros documentos escritos sobre los efectos en la salud son por Gulio Iasolino en 1559 en su obra “Rimedi naturali che sono nell’ isola di Pithecusa, hoggi detta Ischia, libri due”, sobre las propiedaedes de las aguas de la isla italiana de Ischia. Posteriormente, en 1831, el médico suizo J.E. Chevalley de Rivaz publicó un modesto folleto informando sobre los beneficiosos efectos observados en Ischia gracias a sus aguas, folleto que pronto se convertiría en su reconocida “Descripción des eaux et des mineral-Thermales eluves de l’ile d’Ischia”, objeto de innumerables ediciones. También Paracelso dedicó en 1525-1527 un capítulo de un libro sobre las fuentes de la salud a “bat Castein” (Bad Gastein / Austria). Más adelante, hasta la emperatriz Sissi experimentaría con asiduidad las propiedades curativas de las aguas del balneario austriaco de Bad Gastein, que estaba en su pleno apogeo a finales del XIX aunque continúa activo en la actualidad.

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Pero, ¿por qué ha persistido a lo largo de los siglos y de las distintas civilizaciones esta creencia en los poderes sanadores de ríos y manantiales?, ¿qué tienen en común la mayoría de estas fuentes y manantiales repartidas a todo lo ancho de la vieja Eurasia?¿qué relación tienen con la moderna radioterapia?

Aunque pueda resultar sorprendente, existe una relación entre el poder sanador de determinadas fuentes hídricas y una suerte de primitiva radioterapia.  Sin embargo, hubo que esperar hasta comienzos del siglo XX para conocer los motivos que hacían del viejo concepto romano de la salus per aquam algo tan atractivo y beneficioso para distintas dolencias, y que relación guardaba con la radioterapia como instrumento curativo. En 1896, el físico Henry Becquerel descubrió, al poner accidentalmente en contacto un compuesto de uranio con una placa fotográfica, que se producía el mismo efecto que si la placa estuviera en presencia de los rayos X recientemente descubiertos por Roentgen. A esta nueva propiedad de la materia se la denominó radiactividad. El matrimonio Curie, amigó de Becquerel, pronto se interesó en su descubrimiento y se propuso determinar cual era la sustancia origen de tal radiactividad. Poco a poco, fueron separando por procedimientos químicos los distintos componentes del mineral de pechblenda, hasta aislar e identificar primero el polonio y posteriormente el radio, cuyas radiaciones eran cientos de veces más intensas que las que emitía el uranio.

El radio se encuentra naturalmente en el mineral de pechblanda junto con el uranio, en proporción de una parte por aproximadamente 3 millones de partes de uranio. Su isótopo más estable, Ra-226, tiene un periodo de semidesintegración de 1602 años y decae en Radón (Rn-222). El radón es, por tanto, una emanación gaseosa producto de la desintegración radiactiva del radio (también del Torio (Rn-220) y del Actinio (Rn-219)), muy radiactiva y que se desintegra con la emisión de partículas energéticas alfa. Todos sus isótopos son radiactivos con vida media corta, de menos de 4 días, decayendo tras emitir radiación alfa en Polonio-218.

Ante el interés que suscitó el descubrimiento de la radiactividad del radio y de otros elementos radiactivos, no es de extrañar que muchos científicos buscaran demostrar la existencia de radiactividad natural en el ambiente. En 1903 Nature publicó una carta de J. J. Thompson, conocido por ser el descubridor del electrón. Thompson escribió que había encontró radiactividad en el agua de un manantial. A partir de este momento se sucedieron las demostraciones de que las aguas de muchos de los balnearios de salud más famosos del mundo eran también radiactivas. Esta radiactividad se atribuyó inicialmente a “las emanaciones de radio” (radón) producidas por el fluir del agua a través del mineral de radio presente en las rocas del suelo que conformaban el lecho geológico de muchos de los más afamados balnearios y manantiales del Viejo Mundo.

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La fiebre por utilización de la radiactividad natural como elemento sanador prendió con fuerza en Europa central en plena “Belle Epoque”. Joachimstal (que actualmente se conoce como Jáchymov en la República Checa) era una pequeña localidad minera de Bohemia, conocida por sus minas de cobalto, que se empleaban en la fabricación de pinturas, y de plata pero también por la abundancia de mineral de pechblenda asociada a estas últimas. En 1864, durante las labores de extracción en la mina Svornost, los mineros habían sido sorprendidos  por una inundación que ocupó toda la mina. Entonces nadie sabía que sería precisamente esta fuente la que, tras el descubrimiento de radio por el matrimonio Curie, lanzaría la fama de Jáchymov como ciudad balnearia. El balneario fue fundado en 1906 llevando el agua desde la mina a través de una tubería de varios kilómetros. Los excelentes efectos curativos observados llevaron a construir allí, en 1912, el hotel Radium Kurthaus (el actual Radium Palace), uno de los mejores hoteles que  se podían encontrar por entonces en Europa. Aquí acudían para curarse los personajes más importantes de la vida política, industrial y cultural.

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Más cerca, la península ibérica tampoco fue ajena a la exaltación de las propiedades curativas del Radium y la radiactividad. Muchos balnearios, tanto en España como en Portugal, se caracterizan por la presencia de en radiactividad sus aguas. En la localidad de Sortelha (Portugal) existe desde principios del siglo XX el Hotel Balneario das Termas de Agua Radium. La leyenda dice que el balneario fue fundado por el noble Don Rodrigo, primer Conde de Castilla (¿?-873) quien, conociendo las propiedades de las aguas, llevó allí a sanar a su hija enferma de la piel. La hija se curó gracias a las propiedades “milagrosas” de estas aguas, y en agradecimiento mandó construir un balneario. Sin embargo, los primeros datos ciertos que se tienen de las termas son de 1910, cuando ya se comenzaba a extender el conocimiento e interés por la radiactividad. Además coincide con el inicio de  la explotación minera de radio y uranio por parte de la compañía francesa Société d’uranie et Radio en Portugal.

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Por otro lado, durante muchos años del siglo XX, varios de los más afamados balnearios de nuestro país hicieron gala en sus etiquetas de la radiactividad de sus aguas, presentándola como un aval de eficacia.

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Actualmente, siguen existiendo balnearios con aguas radiactivas en España, aunque sometidos a un mayor control.

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¿Pero, guarda alguna relación la presencia de radiactividad en los balnearios con sus propiedades curativas o es tan solo mera coincidencia?

Cada vez es mayor la evidencia acerca de la posibilidad de que la radiación a dosis bajas no sólo carezca de efectos perjudiciales en los seres vivos, incluidos los humanos, sino de que sea beneficiosa e, incluso, necesaria. Esta hipótesis ha generado la reactivación del viejo concepto de hormesis. La hormesis (del griego ὁρμάω “estimular”), fue definida como “la respuesta bifásica en que ciertos agentes químicos y físicos afectan a los seres vivos: dosis bajas provocan efectos «favorables», dosis altas provocan efectos «adversos»”. En el caso de la radiación ionizante, la hormesis comprende los efectos estimulantes celulares que se observan tras la exposición a dosis bajas, en el rango de 0,01 a 0,70 Gy, mientras que los efectos celulares nocivos o letales se observan con dosis altas. Este concepto, ahora conocido como “hormesis por radiación” ya ha sido comentado en anteriores entradas de este blog (ver “Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una Hipótesis a Valorar?”, “Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas” y “Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras”) y no sería más que una respuesta adaptativa de los organismos biológicos a niveles bajos de estrés o daño celular.

La creación y mantenimiento de estos balnearios a lo largo de la Historia, así como la leyenda de sus propiedades curativas transmitida a lo largo de los tiempos, apoya la hipótesis del conocimiento que muy distintas culturas con anterioridad a la nuestra tenían del efecto beneficioso de la irradiación a dosis bajas y refuerzan la hipótesis de que nuestros antepasados, aun desconociendo las bases y fundamentos físicos, eran conscientes de los efectos de la radiación sobre el organismo enfermo. Y que, al igual que sucedía con la radiactividad natural emitida por diferentes tipos de rocas (ver ¿Existió la radioterapia en la antigüedad? Los monumentos megalíticos de la Edad de Bronce, eran capaces de utilizarla, de manera intencional, para el tratamiento de distintas enfermedades. Y, quizás, sí existió la radioterapia en la antigüedad…

“Todo es veneno, nada es sin veneno. Sólo la dosis hace el veneno”

 Theophrastus Bombast von Hohenheim, llamado Paracelso; alquimista, médico y astrólogo suizo (1493-1541)

¿Existió la radioterapia en la antigüedad? Los monumentos megalíticos de la Edad de Bronce

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Las edificaciones megalíticas celtas, como Stonehenge, continúan siendo uno de los grandes misterios de la arquitectura humana. El por qué de su construcción, su utilidad real o su significado religioso constituyen un reto permanente para arqueólogos de todas las épocas. Este gran monumento de finales del neolítico (~3100-2500 a. C) esta construido con grandes bloques de arenisca y arenisca azul (bluestone), ricas en cuarzo y feldespato, arenisca micácea y pequeños bloques de granito que se disponen en forma de círculos concéntricos con un altar central de significado y utilidad inciertas. Se ha especulado con que podría estar en relación con prácticas religiosas, con enterramientos rituales o, incluso, tratarse de un observatorio astronómico. Pero en 2008 los arqueólogos británicos Tim Darvill y Geoffrey Wainwright sugirieron la hipótesis de que Stonehenge fuese, en realidad, un antiguo lugar de peregrinaje y sanación, una suerte de “Lourdes” del Neolítico y que hasta allí se desplazaban los enfermos para curarse. Esta idea se sustenta en parte por los hallazgos en los enterramientos allí realizados de huesos con traumatismos y deformidades o de cráneos con indicios de haber sido trepanados. Además, el análisis de estos restos ha revelado que el origen de muchos de estos cuerpos allí enterrados no pertenecía al área geográfica de Stonehenge. Las propiedades curativas atribuidas a Stonehenge se transmitieron a lo largo de los siglos en la cultura popular. Así, el reconocido poeta británico del s. XIII Layamon (o Laghamon) escribió acerca de Stonehenge:

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De acuerdo al trabajo de los dos investigadores citados, la clave en las propiedades sanatorias de Stonehenge estaría en su círculo más interno, el formado por las “piedras azules” (bluestones), que serían utilizadas bien como amuletos que se portaban en contacto con la piel o bien tras ponerlas en contacto con el agua y usando esta misma que adquiría sus propiedades curativas. Lo que llama la atención de estas piedras azules, que pesan entre 3 y 6 toneladas cada una, es que son rocas ígneas (principalmente doleritas y riolitas volcánicas) que solamente se encuentran en cantidad suficiente en Preseli Hills, en Gales, a más de 250 Km. de su emplazamiento final en Wiltishire, en el sur de Inglaterra, y que debieron ser trasladadas con enorme esfuerzo hasta su emplazamiento definitivo teniendo en cuenta los medios de la época.

Pero si interesante parece la historia de Stonehenge, sin duda lo es más la de otro monumento megalítico de la Edad de Bronce, Mên-an-Tol (“piedra agujereada” en la lengua de Cornualles) localizado en los páramos del norte de Madron, en Cornwall, Reino Unido. Mên-an-Tol consta de tres piedras de granito verticales: una piedra redonda con su centro agujereado junto con dos piedras verticales pequeñas a cada lado, por delante y por detrás del agujero. Su antigüedad es incierta, pero por lo general se le asigna a la Edad de Bronce. De acuerdo a la tradición, esta piedra tiene la reputación de curar y vigorizar a las personas que pasan a través de ella. Se conoce de la realización de rituales tradicionales en que participaban niños desnudos que pasaban tres veces a través de la piedra agujereada arrastrándose posteriormente a lo largo de la hierba tres veces en dirección este. Este ritual se creía que podía curar la escrófula (una forma de tuberculosis) y el raquitismo. Igualmente, los adultos que buscaban alivio del reumatismo, de problemas de la columna vertebral o incluso de la malaria, debían arrastrarse a través del agujero nueve veces contra el sol. [Francis Jones, The Holy Wells of Wales, Univ of Wales Press, Cardiff, 1954] Durante siglos, estas tradiciones se han mantenido y han sido innumerables los enfermos que han buscado su cura en Mên-an-Tol. [Evans-Wentz, W. Y. (1911), The Fairy-Faith in Celtic Countries, London: H. Frowde (Reprinted 1981 by Colin Smythe)] El arqueólogo Paul Devereux demostró que los niveles de radiación alrededor de los bordes interiores del agujero son aproximadamente el doble de los niveles de la radiación de fondo del entorno. [The Sacred Place: The Ancient Origin of Holy and Mystical Sites. Paul Deveraux, Cassell Illustrated 2000]

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Monumentos similares, consistentes en grandes rocas agujereadas, se han localizado en otros muchos puntos del planeta. En Michinhampton, en el condado de Gloucestershire (Reino Unido), se encuentra la conocida como Long Stone. Esta losa de piedra caliza tiene dos agujeros y, de acuerdo al folclore popular, las madres pasaban a sus hijos a través del mayor de los mismos para curarlos de la tos ferina, la viruela, el raquitismo y “otras enfermedades infantiles”. Una práctica similar se realizaba en Tolvan Stone, también en Cornwall. Aquí la ceremonia involucraba el paso del niño nueve veces a través del agujero, alternativamente de un lado a otro. En Irlanda se encuentra Tobernaveen Holed Stone, una losa de granito que se eleva 2 m por encima del suelo, y probablemente se extiende bastante más debajo de la tierra y que se han mantenido en posición vertical durante siglos Presenta una abertura de aproximadamente 1 m por 75 cm. Se cree que en tiempos se utilizaba para la realización de ritos paganos. Según la tradición popular, los niños que sufrían de sarampión u otras enfermedades infantiles buscaban su curación pasando través del orificio de la losa. [W.G. Wood-Martin, Traces of the Elder Faiths of Ireland, 1902]

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Construcciones similares se han encontrado en los Países Bajos (Hunebedden), Rusia, Estados Unidos (Burnt Hill Site-Western Massachusetts; Mystery Hill, North Salem, New Hampshire), India (Chokahatu) o en el norte de Ghana (Tonna’ab)

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La existencia de estos monumentos, así como la leyenda de sus propiedades curativas transmitida a lo largo de los tiempos, apoya la hipótesis del conocimiento que nuestros antepasados tenían del efecto beneficioso de la irradiación a dosis bajas. Este concepto, ahora conocido como “hormesis por radiación” ya ha sido comentado en anteriores entradas de este blog (ver “Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una Hipótesis a Valorar?”, “Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas” y “Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras”). En los últimos años, la hormesis por radiación ha generado un renovado interés, y el Modelo Hermético se contrapone actualmente al tradicional Modelo Lineal sin Umbral (LNT, Linear No-Threshold), vigente desde los años 50.

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La hormesis hace referencia a los efectos beneficiosos para la salud que se asocian con la irradiación a dosis bajas, y suponen una suerte de radioterapia primitiva. La relación con los monumentos megalíticos de la Edad de Bronce vendría determinada por la radiactividad asociada a los minerales con los que están edificados. La tabla recoge las emisiones de Uranio-238 y Torio-232 que emiten distintas rocas y minerales y que constituirían la base física que explica los fenómenos de hormesis.

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Estos hechos refuerzan la idea de que nuestros antepasados conocían, ya en la Edad de Bronce, los efectos de la radiación sobre el organismo, aunque no pudieran explicarla. Y de la posibilidad de su empleo para el tratamiento de distintas enfermedades. Y, quizás, sí existió la radioterapia en la antigüedad…

Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras

Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una Hipótesis a Valorar?

Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas

Como sucede con frecuencia en Medicina, la explicación de un determinado fenómeno o comportamiento se conoce en detalle largo tiempo después de haber comprobado su eficacia clínica. Y la hormesis por radiación, entendida como el efecto beneficioso de dosis bajas de radiación ionizante, no es una excepción. Es ahora cuando estamos comprendiendo y siendo capaces de demostrar los mecanismos moleculares subyacentes a este fenómeno, y que están intrínsecamente ligados con los mecanismos de homeostasis celular.

En las células de cualquier organismo vivo, y por ende, en las células humanas, se producen continuamente daños en su ADN aún en ausencia de radiaciones ionizantes. Estos daños al ADN celular son debidos, en gran parte, a la formación de especies reactivas de oxigeno, comúnmente conocidos como “radicales libres”. Estos radicales libres son los responsables de los fenómenos de envejecimiento y muerte celular, y suponen un mecanismo fisiológico de control para la eliminación de células dañadas u obsoletas. A nivel de los tejidos, el sistema inmunitario se encarga fisiológicamente de la eliminación de las células dañadas. Estos sistemas de control funcionan a modo de una red eficiente que mantiene la homeostasis del organismo frente a los desafíos constantes de dosis potencialmente tóxicos provenientes de diversos agentes tanto de fuentes endógenas como ambientales. En este contexto, la radiación ionizante a bajas dosis desempeña un papel fundamental en el mantenimiento y potenciación de los sistemas de control de la homeostasis humana. Se ha propuesto que las dosis bajas de radiación ionizante favorecen la desintoxicación por el aumento de antioxidantes, la prevención de daño persistente en el ADN, probablemente por estimular los mecanismos de reparación, y la eliminación de las células dañadas, ya sea por la apoptosis o medida por un aumento en la respuesta inmune.

Estos fenómenos han sido exquisita y magníficamente explicados en un reciente artículo de la Dra. Meritxell Arenas y cols. en la revista Strahlentherapie und Onkologie que revisan en profundidad los mecanismos que explican las acciones que las dosis bajas de radiación ionizante tienen sobre la homeostasis de los tejidos humanos. Esta tabla, tomada de dicha revisión, resume los principales mecanismos de acción de las dosis bajas de radiación:

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Hay que recordar una vez más, que en la radiación a dosis alta prevalecen los daños celulares, moleculares y genéticos y no se observan estas respuestas de adaptación.

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Igualmente, Rödel et al. describen los mecanismos que explican la eficacia antiinflamatoria de la irradiación a dosis bajas. Los autores revisan la evidencia acumulada durante la última década acerca de la modulación de multitud de procesos inmunológicos por efecto de las dosis bajas de radiación ionizante y que han sido explorados in vitro e in vivo. Estos incluyen el estudio de los fenómenos de adhesión leucocito / endotelio, de la expresión de diferentes citoquinas, sobre la inducción de la apoptosis y la actividad y metabolismo de las células mononucleares / polimorfonucleares. Resulta llamativo que todos estos mecanismos muestran una dependencia de la dosis similar y una relación dosis-efecto con efecto máximo en el intervalo entre 0,3 y 0,7 Gy, que ya ha sido adoptado como uno de los esquemas de radioterapia más eficaz en la rutina clínica para obtener efectos antiinflamatorios.

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En definitiva, los avances en el conocimiento de la radiobiología confirman que la respuesta adaptativa inducida por las bajas dosis de radiación ionizante se explica como la activación de una cascada de señales intracitosplasmáticas e intranucleares en la célula que le van a permitir a esta establecer los adecuados mecanismos de respuesta tras la exposición a la acción de los radicales libres. Estos serán en última instancia los responsables de que la célula pueda reparar el daño sufrido o, si se considera incompatible con la homeostasis, inducir a la apoptosis celular evitando el riesgo de malignización de clones celulares aberrantes. En este contexto, la irradiación a dosis bajas debe de ser entendida como un mecanismo favorecedor del normal comportamiento de las poblaciones celulares y que podría prevenir la degeneración celular y la carcinogénesis.

A la luz de estas evidencias, parece necesario plantear la realización de ensayos clínicos bien diseñados y controlados para establecer definitivamente el papel que las dosis bajas de irradiación (hormesis) pueden tener en la moderna radioterapia.

Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas

Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una hipótesis a valorar?

Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras

Numerosas evidencias avalan hoy en día el fenómeno de la hormesis por radiación. Estas evidencias comprenden tanto estudios de laboratorio in vitro, como estudios epidemiológicos y radiobiológicos y estudios clínicos que han demostrado el beneficio terapéutico de la irradiación a dosis bajas

Estudios in vitro:

Cuando la radiación ionizante se reduce por debajo de los niveles ambientales, una gran variedad de animales, o bien no pueden sobrevivir o, si lo hacen, son más débiles. Planel et al. (1987) demostraron en ensayos con amebas, la necesidad de la existencia de dosis bajas de radiación ionizante para la vida de las mismas. Así, cuando los protozoos eran privados de >95% de la dosis de radiación de fondo habitual en su hábitat, se producía una reducción en el tamaño de sus colonias superior al 40% a los 8 días. Sin embargo, esta inhibición del crecimiento se revertía cuando se añadía a las colonias de amebas Torio radiactivo en concentraciones que imitaban la radiación de fondo.

Igualmente, Conter et al (1983) demostraron que la radiación ionizante promovió fenómenos de fotosíntesis tanto en presencia como en ausencia de luz. Finalmente, Gold et al (1998) han sugerido que la radiación ionizante es una fuente de energía fundamental para el desarrollo de la vida en las profundidades abisales de los océanos así como para el metabolismo bacteriano en las capas más calientes de la biosfera profunda.

Estudios epidemiológicos:

Abundantes ejemplos de hormesis por radioterapia existen descritos en la literatura científica.

Miller et al (1989) publicaron en la revista New England Journal of Medicine los resultados de un estudio canadiense sobre una cohorte de 31.710 mujeres que habían sido seguidas periódicamente con fluoroscopias repetidas por tuberculosis entre 1930 y 1952, con seguimientos de hasta 50 años. Los autores correlacionaron las dosis acumulada en las mama tras los múltiples exámenes de fluoroscopia con la incidencia de cáncer de mama. La incidencia de cáncer de mama en las mujeres que recibieron una dosis total acumulada de 10-19 cGy fue un 34% inferior a la población no expuesta. En aquellas que recibieron dosis acumuladas totales entre 20-29 cGy fue un 15% inferior y no se observó un aumento significativo en las que recibieron dosis de 30-69 cGy.

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Los estudios con largo seguimiento de realizados sobre supervivientes de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki han observado un disminución significativa en la mortalidad por cáncer por tumores sólidos y leucemia en aquellos individuos que recibieron dosis inferiores a 1,2 cGy.

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Berrington et al (2001) observaron que en radiólogos hombres que iniciaron su práctica profesional en el Reino Unido después de 1954, y que por tanto habían estado expuestos a dosis máximas anuales de 0,05-5 cGy, la incidencia de muerte por cáncer o por cualquier otra causa era menor que otros médicos no expuestos profesionalmente a los rayos-X. Los resultados mostraron una disminución en la mortalidad por cáncer en comparación con el grupo de control (RR: 0.71), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, se apreció una disminución significativa de la mortalidad por causa no tumoral (RR: 0.64) en los radiólogos británicos en comparación con el resto de los médicos.

El estudio de Holm et al (1988) realizado en más de 35.000 individuos normales que recibieron una dosis de 50 cGy de 131I en la glándula tiroides tiroides con fines diagnósticos y que fueron seguidos durante 20 años, demostró que el riesgo relativo (RR) de cáncer de tiroides fue 0,62 en comparación con la de los individuos controles que no habían recibido ningún tipo de radiación sobre el tiroides. En otras palabras, esto significa que hubo 62 casos de cáncer en el grupo de tratamiento por cada 100 casos en el grupo de control.

Igualmente, el trabajo del U.S. Nuclear Shipyard Worker Study (NSWS) analizó la mortalidad por cáncer y la mortalidad por todas las causas comparando los resultados observados en un grupo control de 33.352 trabajadores no nucleares frente a 28542 trabajadores de la industria nuclear que habían recibido una dosis a lo largo de su vida profesional superior a 5 mSv. Las tasas de mortalidad estandarizadas por todas las causas fueron de 1.02 para el grupo control contra 0,76 para el grupo de trabajadores de la industria nuclear, y las tasas de mortalidad por cáncer fueron 1,12 para el grupo control y 0,95 para el de trabajadores (P <0,001).

Y recientemente, Zablotska et al. (2013) han publicado los datos de un estudio observacional realizado en trabajadores de una planta procesadora de radio y uranio entre los años 1955 y 1999. Más del 90% de trabajadores fueron seguidos durante al menos 20 años. Los autores tan sólo observaron un discreto aumento (no significativo) en la incidencia de cáncer de pulmón pero ningún aumento en el riesgo de muerte por cáncer u otra causa entre los trabajadores expuestos y la población normal.

Estas, y otras evidencias publicadas, motivaron que en 2001, el National Council for Radiation Protection, en su Report 136, sostuviera que: “… es importante tener en cuenta que en las tasas de cáncer en la mayoría de las poblaciones expuestas a bajo nivel la radiación no se han observado aumentos significativos, sino que en la mayoría de los casos las tasas de cáncer parecen incluso disminuir”

Estudios Clínicos:

La eficacia del empleo de dosis bajas de radiación ionizante para el tratamiento de diferentes enfermedades, incluido el cáncer, también ha sido demostrado en ensayos clínicos realizados sobre pacientes.

Dos estudios clínicos (1,2) demostraron que en pacientes diagnosticados de linfoma no Hodgkin la realización de irradiación corporal o hemicorporal con dosis bajas (150 cGy en 15 fracciones de 10 cGy a lo largo de 5 semanas) añadida al tratamiento estándar con quimioterapia y radioterapia a altas dosis aumentaba la supervivencia global

Más recientemente, el grupo de Valentini (2010) analizó los resultados obtenidos en 22 pacientes con recidivas tumorales de diferentes localizaciones (pulmón cabeza y cuello, mama o esófago) tratados con la combinación de diferentes quimioterápicos (cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, pemetrexed o 5FU) junto con dosis bajas de irradiación (40 cGy b.i.d) hasta una dosis total de 320-1280 cGy. La tasa global de respuesta observada fue del 45% (18% de respuestas completas). En pacientes con tumores de cabeza y cuello se obtuvo una tasa global de respuestas del 57% y del 42% en el caso de tumores de pulmón, superiores todas ellas a las obtenidas habitualmente con los tratamientos de segunda línea.

Estas y otras evidencias similares han contribuido a plantear un cambio en el paradigma clásico sobre la interacción de la radiación ionizante y los seres vivos,   contribuyendo a definir el área de la curva extrapolada en el modelo LNT, que no solo no reflejaría ahora un efecto perjudicial, sino que incluso demostraría el beneficio clínico de las dosis bajas de radiación ionizante, y constituyendo el modelo hormético.

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Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una Hipótesis a Valorar?

Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas

Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras

Las radiaciones ionizantes son un componente fundamental para el desarrollo de la vida en la Tierra, y forman parte de ella desde el mismo momento de su origen. Actualmente, y con la constante evolución tecnológica, la radiación puede provenir de las actividades humanas, civiles o militares, o de fuentes naturales. La mayoría de la exposición a la radiación a la que estamos diariamente sometidos proviene de fuentes naturales, incluyendo la radiactividad de las rocas y el suelo de la corteza de la Tierra, el radón, un gas radiactivo repartido por muchas rocas volcánicas y por el mineral de uranio, de la radiación cósmica y de la radiación generada en el propio organismo humano, principalmente a costa de la desintegración del K-40. Estas fuentes naturales representan cerca del 85% de la dosis de radiación anual que recibe una persona normal, y constituyen la llamada radiación de fondo. Casi el 14% proviene de las actividades médicas y científicas, y menos del 1% de la exposición se debe a las pruebas de las armas nucleares o a la generación de electricidad en centrales nucleares o en las plantas de energía geotérmica

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 La dosis media recibida de la radiación de fondo es de alrededor de 2,4 mSv / año, que puede variar dependiendo de la geología y del área de residencia. El nivel más alto conocido de la radiación de fondo que afecta a una población se da en Kerala y Madras, estados de la India donde se reciben dosis promedio superiores a 15 mSv / año. Niveles comparables se han observado en Brasil y Sudán. Como dato llamativo, no hay evidencia de un aumento de los cánceres u otros problemas de salud en relación estos altos niveles naturales en estas zonas.

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La observación de que la exposición a altas exposiciones de la radiación ionizante podía producir efectos perjudiciales, incluso mortales, fue ya establecida poco después del descubrimiento de la existencia de la radiación ionizante en 1895. Sin embargo, se consideraba que los efectos nocivos de la radiación obedecían a la existencia de un umbral de respuesta a partir del cual existía un riesgo cierto de padecer efectos adversos pero que por debajo del mismo ese riesgo era mínimo. Incluso algunas escuelas consideraban que dosis bajas o muy bajas podían tener un cierto efecto beneficioso. En las últimas décadas, se ha mantenido la hipótesis de que la radiactividad siempre es perjudicial para el ser humano, incluso a dosis infinitesimales, dando origen al modelo conocido cono de “no umbral” LNT (Linear No-Threshold). De acuerdo con el modelo LNT, cualquier cantidad, por pequeña que sea, de radiación ionizante es potencialmente dañina, incluso a los llamados “niveles bajos de radiación”. Por ello se entendía la exposición a niveles de radiación similares a los encontrados en el medio natural (nivel de radiación ambiental), y esta hipótesis se convirtió en el paradigma sobre el que se estableció toda la investigación científica sobre los efectos de la radiación ionizante.

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Las razones por las que el modelo LNT fue casi universalmente aceptado como dogma son diversas. A partir de los años 40 del siglo XX, el miedo a la radiación se generalizó por el uso de la bomba atómica en la Segunda Guerra Mundial y el posterior desarrollo, pruebas y almacenamiento de grandes cantidades de armas nucleares. Muchos científicos, que buscaban detener la carrera de desarrollo y pruebas de dichas armas, promueven el miedo a la radiación de baja dosis. El modelo LNT, que había sido objeto de debate en la década de 1950, fue aprobado por los reguladores para proteger a las personas de la exposición a la radiación evitables, adoptando una política en la que se suponía que incluso muy bajas exposiciones de radiación podían ser perjudiciales. Los estudios de mutagénesis realizados en moscas de la fruta por Herman Muller (1890-1960) no lograron demostrar la existencia de una dosis umbral para la aparición de fenómenos genéticos tras la radiación. Este hecho le llevó a sugerir que podrían no existir umbrales para los efectos genéticos en la utilización de la radiación. Del mismo modo, a mediados del siglo XX la radiobiología, entonces incipiente, desarrolló una teoría acerca de los efectos de la radiación presumiendo que esos efectos eran el resultado de múltiples impactos (“hits”) en las células similares a los golpes de una bala en un blanco. Estos impactos se producirían al azar, por lo que incluso la dosis más pequeña tendría alguna probabilidad estadística de dar en el blanco y producir efectos nocivos. Para sostener aún más este modelo, en la década de 1950 se reconoció también que la mutagénesis era a menudo un paso importante en el proceso de la carcinogénesis, lo que se utilizó para apoyar la práctica de asumir que incluso dosis bajas podrían ser cancerígenas. Finalmente, la amenaza del cáncer se convirtió en la principal preocupación de la comunidad científica acerca de la protección radiológica, especialmente al empezar a observar la aparición de casos de leucemia y otros tumores en los supervivientes de los bombardeos atómicos.

Pero en los últimos años esta teoría comienza a tambalearse. Cada vez es mayor la evidencia que apoya la posibilidad de que la radiación a dosis bajas carezca no sólo de efectos perjudiciales en los seres vivos, incluidos los humanos, sino de que sea beneficios e, incluso, necesaria. Esta hipótesis ha generado la reactivación de un viejo concepto como es la hormesis. Hormesis (del griego ὁρμάω “estimular”), fue definida como la respuesta bifásica en que ciertos agentes químicos y físicos afectan a los seres vivos: dosis bajas provocan efectos «favorables», dosis altas provocan efectos «adversos». En el siglo XV, Paracelso expresó que la toxicidad de cualquier sustancia dependía de la dosis, y notó que varias sustancias tóxicas podían ser beneficiosas en pequeñas cantidades. En 1887, el farmacéutico alemán Hugo Schulz demostró que bajas dosis de sustancias con reconocidos efectos tóxicos estimulaban el metabolismo de la levadura. El término hormesis fue usado por primera vez en 1943, en un artículo donde investigadores de la Universidad de Idaho informaban que bajas dosis de un extracto fenólico de cedro rojo aumentaban el metabolismo de los hongos de la madera, mientras que dosis elevadas lo inhibían.

En el caso de la radiación ionizante, la hormesis comprende los efectos estimulantes celulares que se observan tras la exposición a dosis bajas, en el rango de 0,01 a 0,70 Gy, mientras que los efectos celulares nocivos o letales se observan con dosis altas. Este fenómeno no sería más que una respuesta adaptativa de los organismos biológicos a niveles bajos de estrés o daño celular.

“La hormesis por radiación, por lo tanto, sería un mecanismo de compensación frente a una alteración en la homeostasis ocasionada por un lado por la radiación pero también actuaría como un estímulo para los mecanismos de reparación frente a los daños no inducidos por la radiación ionizante, y cuyo resultado final es un beneficio para la salud.” [Cuttler, J. M. (2002). American Nuclear Society Winter Meeting, Washington, DC, 17–21 November]

“”The hormetic model is not an exception to the rule. It is the rule”

[Calabrese EJ, Baldwin LA. Nature 2003;421:691-692]