Curieterapia: Keep Calm And Curie On!

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Cualquier día como hoy, 21 de Diciembre, es seguro que se celebran infinidad de acontecimientos importantes, pero probablemente uno de los más trascendentes para el conjunto de la humanidad es un nuevo aniversario del descubrimiento del Radium. En 1896, el físico Henry Becquerel descubrió, al poner accidentalmente en contacto un compuesto de uranio con una placa fotográfica, que se producía el mismo efecto que si la placa estuviera en presencia de los rayos X recientemente descubiertos por Roentgen. A esta nueva propiedad de la materia se la denominó radiactividad. El matrimonio Curie, amigó de Becquerel, pronto se interesó en su descubrimiento y se propuso determinar cual era la sustancia origen de tal radiactividad. Poco a poco, fueron separando por procedimientos químicos los distintos componentes del mineral de pechblenda, hasta aislar e identificar primero el Polonio y posteriormente el Radium, cuyas radiaciones eran cientos de veces más intensas que las que emitía el uranio.

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El descubrimiento del Radium ha supuesto uno de los hitos más importantes en la Historia de la Medicina, especialmente en el tratamiento del cáncer. El descubrimiento del matrimonio Curie aconteció apenas dos años después de que Roentgen hubiera anunciado al mundo su descubrimiento de los Rayos-X. Y al igual que sucedió con el descubrimiento de Roentgen, hubo que esperar muy poco para que alguien sugiriera emplear esta nueva fuente de energía recién descubierta para el tratamiento de una enfermedad tan devastadora como el cáncer. Y ese alguien fue, en este caso, Alexander Graham-Bell quien, conociendo los efectos que la radiactividad empleada en forma de Roentgenterapia tenía sobre el cáncer, apuntó la posibilidad de emplear esas sales de Radium recién descubiertas, encapsulándolas y colocándolas dentro de los tumores, a fin de que su efecto local fuera más evidente.

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A esta nueva modalidad de tratamiento que empleaba una fuente de radiación dentro o en contacto directo con el tumor pronto se la conoció como Curieterapia, termino propuesto por Paul Degrais en 1913 como reconocimiento a sus descubridores Pierre y Marie Curie, en contraposición a la Roentgenterapia que empleaba fuentes de irradiación externa y que reconocía la importancia que su descubridor, Wilhelm Roentgen, tuvo en la misma. Años más tarde, en 1931, el médico sueco Gösta Forsell acuñó el término braquiradioterapia, [brakhy- gr. (βραχ ύς) “corto, en proximidad a”, radium- lat. “rayo” y therapeía- gr. (θεραπεία) “cuidado, tratamiento”], y por abreviación, braquiterapia.

Desde sus inicios, la Curieterapia y la Roentgenterapia siguieron caminos paralelos, similares aunque diferenciados, dedicadas al tratamiento del cáncer, pero también de otras enfermedades no malignas, aunque acabarían convergiendo en una gran especialidad clínica bajo el paraguas de la Oncología Clínica o Radioterápica.

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La Curieterapia pronto se convirtió en una arma indispensable frente al cáncer, pero también frente a otras enfermedades no tumorales. Henri Alexander Danlos fue uno de los primeros médicos en emplear la Curieterapia para el tratamiento de las lesiones cutáneas producidas por el lupus, al igual que De Beurman y Gougerot hicieron sobre las cicatrices queloides. En ambos casos, los resultados fueron espectaculares, y aumentaron aún más el interés que la Curieterapia había empezado a despertar entre la comunidad médica.

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Apenas unos años después del descubrimiento del Radium, y cuando el conocimiento de la Curieterapia no se había extendido más allá de un reducido grupo de médicos e investigadores interesados, Louis Wickham y Paul Degrais comenzaron a comunicar y publicar sus resultados empleando Radium aplicado directamente sobre lesiones accesibles, como angiomas cutáneos y las llamadas “ulcus rodent” (más tarde conocidas como carcinomas basocelulares o epiteliomas cutáneos) obteniendo unos resultados asombrosos para la época.

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Tanta trascendencia tuvieron sus resultados que hasta el propio rey británico Eduardo VII, que había sido tratado sin éxito con otras muchas alternativas terapéuticas por la existencia de un carcinoma basocelular en el dorso de su nariz, se sometió a un tratamiento con Radium en 1906 alcanzando una respuesta completa del tumor que nunca volvió a reproducirse. El éxito obtenido en el monarca fue el origen de la fundación del Radium Institute de Londres, a semejanza del Laboratoire Biologique du Radium que dirigía Wickham en París.

Pero donde la Curieterapia demostró ser uno de los grandes avances de la Medicina de toda la historia, ha sido en el tratamiento del cáncer. Millones de personas en todo el mundo han sido tratadas, y continúan siéndolo en la actualidad, con Curieterapia por muy distintos tumores.

En 1903, Margaret Cleaves comunico sus resultados empleando la Curieterapia con Radium para el tratamiento de uno de los cánceres más devastadores para la mujer como es el de cérvix uterino, abriendo una puerta hacia la curación que ha sido transitada con excelentes resultados desde entonces.

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Al igual que Cleaves, otros pioneros se enfrentaron armados con la promesa de eficacia que ofrecía la incipiente Curieterapia basada en el Radium a uno de los cánceres más prevalentes como es el cáncer de mama. Tanto Robert Abbe en los EE.UU. Como Geoffrey Keynes en el Reino Unido demostraron que la Curieterapia podía, en manos valientes y expertas, curar el cáncer de mama.

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Y de nuevo, Wickham y Degrais escribieron, a principios del siglo XX, un texto clásico y fundamental para la práctica clínica de la radioterapia, donde detallaban su técnica de “cross-fire” para la Curieterapia en tumores de cabeza y cuello.

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También para el cáncer de próstata abrió la Curieterapia una nueva ruta para su tratamiento, ampliando las opciones de curación que hasta ese momento ofrecía la cirugía que se practicaba en la época. Octave Pasteau o CL Denning en Francia, Benjamin Barringer o Hugh Young en los EE.UU. fueron los pioneros que, en los primeros años del siglo XX, exploraron las posibilidades que la Curieterapia basada en el Radium, bien por vía transuretral o bien por vía intersticial, les ofrecía para el tratamiento de los tumores malignos de la próstata o la vejiga.

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A partir de aquí, el desarrollo de nuevas técnicas y de nuevos isotopos (Cs, Ir, Au, Pd…) contribuyó a establecer la Curieterapia (o braquiterapia, como parece preferirse ahora llamar…) como uno de los pilares de la radioterapia, junto con la radioterapia externa o Roentgenterapia (o teleterapia, como algunos consideran más correcto denominarla…), frente al cáncer en todas sus variantes. Pero esa es ya otra historia, y será contada en otra ocasión…

“La ciencia la hacen personas, donde sea, en una buhardilla, cuando tienen el genio investigador, y no los laboratorios, por ricos que se construyan y se doten.”

Marie Curie (1867-1934)

¡Aquellos tiempos del Radium…!

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Hubo un tiempo, no muy lejano, en el que la radiactividad no era vista como algo dañino a lo que hubiera que temer. Quizás por desconocimiento, quizás por el afán y la falta de prejuicios a la hora de probar cualquier novedad, quizás por todo eso y mucho más, hubo un tiempo en el que el empleo de productos radiactivos era tan moderno, tan “cool”, como hoy puede serlo la etiqueta “2.0”. Ese tiempo pasó, pero nos dejó huella…

El empleo de la radiactividad, tal y como hoy la conocemos, arranca a finales del siglo XIX con dos descubrimientos claves: el de la generación de rayos X por Wilhelm Roentgen el 8-11-1895 y el de la radiactividad natural y el Radium por parte del matrimonio Curie el 21-12-1898. A partir de esos momentos, y apoyado por las condiciones sociales y demográficas que condujeron a la llamada “Belle Epoque”, el radio, y por extensión todo aquello que fuera radiactivo, pasó a ser un integrante de la mayor sofisticación a la que se podía acceder.

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Tal fue su éxito, y su demanda, que rápidamente se generalizó su empleo en casi cualquier ámbito de la vida. Pude afirmarse que aquella época asistió, encantada complacida, a una auténtica “fiesta del Radium”

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Así, su uso se extendió inicialmente a los afeites y cosméticos que empleaban las damas de la más alta sociedad de la época y que, de acuerdo a la publicidad de entonces, les garantizaba un cutis terso, brillante y limpio de imperfecciones, además de otorgarles un atractivo bronceado:

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Pero no sólo eso, también los productos empleados en la higiene personal se potenciaban con elementos radiactivos: jabones, dentífricos,… Además, y esto sin duda alguna que lo conseguía, el radium era la oportunidad de conseguir una depilación permanente que acentuara su belleza…:

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Y, lógicamente, todos esos beneficios atribuidos al Radium no podían permanecer tan sólo reservados a las féminas, sino que también los hombres podían, y debían, beneficiarse de ellos. Sin demora surgieron entonces tónicos y revitalizantes que prometían devolver el vigor perdido, ¡e incluso aumentarlo!:

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Los indudables beneficios del Radium no se limitaban a mejorar la apariencia física sino que iban más allá. También los objetos de uso cotidiano o el mobiliario del hogar podían mejorar su apariencia empleando la radiactividad natural:

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¡Y que decir de la ropa, que se anticipó en décadas a los modernos tejidos termoactivos!:

radium7Por otra parte, parecía lógico pensar que si la radiactividad mejoraba tanto a cualquier producto que la incorporara, y que aportaba tantos beneficios a sus usuarios, como no extender sus ventajas incorporándola a la alimentación, y potenciar así su valor y calidad nutritiva:

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¿Qué padre dejaría hoy en día jugar a sus hijos con estos “juguetes”? Sin embargo, en un momento dado fueron lo más moderno y atractivo que se podía disfrutar…:

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Y no sólo los juguetes infantiles, sino también otros elementos del ocio más adulto se potenciaron con Radium…:

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Pero si hubo un campo donde el Radium, y cualquier otra forma de radiactividad, fueron considerados como la panacea, como el remedio natural a todos los males que afligían al hombre moderno de la época, fue en el ámbito de la salud. “Aquí está la Salud” como rezaba la publicidad de entonces:

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Reumatismo, dolores articulares, neuritis, hiperuricemia, resfriados, neumonías, incluso miopía,…, todo podía curarse o al menos aliviarse, con Radium. Y tan seguros estaban que incluso se ofrecían recompensas en el caso de no ser útiles:

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Y así fue durante años, y aunque no carecía de cierta base científica que hemos conocido después (la Hormesis por radiación), hechos desgraciados como el episodio de Las Chicas del Radium, o la muerte del ídolo del golf Eben M. Byers, truncaron los sueños de los que veían en el radium el remedio universal a todos los males. Como y por qué la radiactividad ha ido recuperando, lenta pero constantemente, un papel en muchos aspectos de la salud distintos del tratamiento del cáncer es otra historia, y será contada en otra ocasión…

“Nada en la vida debe ser temido, solamente comprendido. Ahora es el momento de comprender más, para temer menos.”

Marie Curie (1867-1934)

Investigación en Oncología: ¿cantera o cartera?

La investigación constante es una característica inherente a la Medicina. Y la Oncología es, probablemente, una de las áreas donde más se avanza en desarrollo e innovación. Sin duda alguna, la mejoría en el pronóstico global del cáncer debe atribuirse de una manera muy significativa a las campañas de prevención, de modificación de los hábitos de conducta y de diagnóstico precoz del cáncer. Pero también, justo es reconocerlo, a los avances experimentados en los diferentes tratamientos frente al cáncer, principalmente en lo que concierne a la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. En una anterior entrada de este blog coincidiendo con el Día Mundial del Cáncer se apuntaba la importancia que las distintas terapéuticas tienen en la curación de los pacientes con cáncer.

Esta misma semana hemos conocido la publicación en la prestigiosa revista Nature Genetics de los resultados de un trabajo liderado por el grupo del Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago y la Fundación Pública Galega de Xenómica realizado en estrecha colaboración con investigadores del Servicio de Oncología Radioterápica del Complexo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS) realizado en más de 700 pacientes diagnosticados de cáncer de próstata. Los investigadores han identificado una variante genética del gen TANC1, localizada en el cromosoma 2, que se asociaría con un  riesgo hasta 6 veces superior de experimentar toxicidad tardía por la radioterapia. Estos resultados se han confirmado en estudios realizados sobre más de 1000 pacientes del Reino Unido y los EE.UU. Un simple análisis de sangre permitiría detectar estas variantes con antelación al tratamiento y su conocimiento, junto al resto de factores clínicos del paciente y patológicos del tumor, permitiría una personalización mucho mayor de la radioterapia necesaria.

Para comprender la importancia e impacto futuro de este estudio resulta interesante conocer la realidad del cáncer de próstata en nuestro medio. Actualmente el cáncer de próstata es el tumor más frecuentemente diagnosticado en hombres en los EE.UU. superando al cáncer de pulmón y al cáncer colorrectal. Además, se estima que 1 de cada 7 hombres padecerán un cáncer de próstata a lo largo de su vida:

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En España, el cáncer de próstata es también el de mayor incidencia y prevalencia en los hombres:

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A la vista de estas cifras, y siendo la radioterapia uno de los principales y más eficaces tratamientos para el cáncer de próstata, es fácil suponer el enorme impacto que tendrá la posibilidad de prever no sólo el impacto del tratamiento en la curación de la enfermedad sino también sobre la calidad de vida futura de los hombres tratados.

(Simultáneamente, este pasado mes de junio se ha conocido el Informe de Posicionamiento Terapéutico de Pertuzumab que autoriza su financiación en el Sistema Nacional de Salud para recidivas de cánceres de mama o tumores metastásicos de inicio y que sobreexpresen HER2. Su aprobación se ha basado en el estudio CLEOPATRA que contó con la participación de oncólogos médicos españoles y que demostró un aumento en la mediana de supervivencia libre de progresión de 6,1 meses, pasando de 12,4 meses a 18,5 meses cundo se combinaban trastuzumab, docetaxel y pertuzumab frente a la combinación de trastuzumab, docetaxel y placebo. El coste de pertuzumab, según las recomendaciones de la FDA, es de 5.900 $ por mes de tratamiento, lo que se traslada en, aproximadamente, 71.000 $ por año. El estudio CLEOPATRA ha sido financiado por Roche, propietario de la patente del fármaco.)

Aunque radicalmente diferentes en su concepción, aplicabilidad e implicaciones futuras, estos dos ejemplos son una muy buena muestra de los avances que los oncólogos españoles están consiguiendo en la lucha frente al cáncer. Lo llamativo, no obstante, es que mientras la búsqueda de un perfil genético que permita optimizar el tratamiento del cáncer de próstata hacia una personalización del mismo que permita no sólo aumentar la curación sino mejorar también la calidad de vida de los hombres afectos se ha desarrollado sin ningún apoyo financiero externo, más allá del presupuesto con que pueda contar el grupo dependiente de la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, el estudio pivotal que ha permitido la aprobación de pertuzumab ha sido financiado por el laboratorio propietario del fármaco.

Son dos maneras de avanzar en la investigación y en la ciencia, y si bien el papel de la industria farmacéutica en el desarrollo de nuevos fármacos es crucial, y es comprensible su interés en demostrar la utilidad de sus productos para conseguir su máxima difusión y utilización, resultados como los obtenidos en Santiago demuestran que no es imprescindible contar con la financiación de una gran empresa para hacer buena investigación. Que lo fundamental es contar con un grupo entusiasta y trabajador, con una sólida formación y con ganas de innovar y descubrir nuevas fronteras, y con la tenacidad suficiente para llevar adelante una investigación de este calibre. Aún así, se hecha de menos un apoyo similar a estos grupos de investigadores que, aunque sus trabajos no vayan a impactar directamente en ninguna cuenta de resultados, están logrando avances en oncología tan importantes, o más en ocasiones, que los conseguidos bajo el paraguas de una gran multinacional.

 “Las personas no son recordadas por el número de veces que fracasan, sino por el número de veces que tienen éxito”

Thomas Alva Edison, empresario e inventor estadounidense (1847-1931)

Coste-beneficio en Oncología: cuando no siempre lo más caro es lo mejor…

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Desde hace varios meses venimos escuchando de manera insistente que “los oncólogos reclaman un acceso rápido y equitativo a la innovación oncológica”. Lo que podría parecer una aspiración razonable presenta, sin embargo, algún que otro claroscuro. El acceso “rápido y equitativo” corre el riesgo de confundirse con la exigencia de aceptar y adoptar de forma inmediata cualquier fármaco nuevo tan pronto llegue al mercado y sin plantear ninguna otra alternativa. En las últimas semanas son frecuentes las declaraciones de algunos oncólogos que piden que las decisiones del Ministerio de Sanidad sean vinculantes para todas las comunidades autónomas y que estas no puedan realizar re-evaluaciones de medicamentos que ya cuentan con un informe de posicionamiento terapéutico, ni llevar a cabo equivalentes terapéuticos de varios fármacos que pertenecen a una misma familia o comparten una misma indicación pero que no son moléculas iguales. Pero no todos los oncólogos pensamos así.

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En un artículo publicado esta misma semana en la revista New England Journal of Medicine sus dos autores, oncólogos del National Cancer Institute, plantean una cuestión más que interesante, como es el análisis de efectividad (y de coste) de los nuevos fármacos antitumorales recientemente lanzados al mercado. Los autores critican la repercusión que sobre la sociedad en general tiene el alto coste de estos medicamentos y plantean la disyuntiva de si sus, en ocasiones, modestos resultados con ganancias en supervivencia de pocas semanas o meses, justifican el interés en adoptarlos inmediatamente con todo lo que ello conlleva. La aceptación indubitable de cualquier nuevo fármaco por nuestro sistema sanitario trae aparejada una serie de desventajas. Por un lado, los precios altos son sufragados cada vez que estos fármacos se prescriben por un sistema público cada día más acuciado por el déficit. Y en segundo lugar, los altos precios impiden realizar ensayos de eficacia comparativa independientes, que buscarían establecer alternativas igualmente eficaces pero más baratas, protegiendo así la cuota de mercado de los medicamentos de alto costo. Para ilustrar la perversión asociada a este modelo, los autores analizan dos casos de enorme interés. Por un lado, analizan la eficacia de abiraterona en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormono-refractario. El mecanismo de acción de abiraterona es similar a la de un fármaco más antiguo, ketoconazol, que también inhibe el citocromo P450 c17 (CYP17). De hecho, antes de la aprobación de abiraterona para el cáncer de próstata resistente a la castración, el ketoconazol se había venido utilizando a este fin basándose en los resultados observados en ensayos clínicos. La ventaja teórica de abiraterona es su mayor especificidad sobre la 17-alfa-hidroxilasa, y por tanto menos efectos fuera inhibitorios sobre las vías del cortisol y aldosterona. Sin embargo, ambos fármacos, tanto abiraterona como ketoconazol, requieren la administración simultánea de suplementos de corticoesteroides para evitar efectos secundarios indeseables. La aprobación del uso clínico de abiraterona se estableció de acuerdo a los resultados de un ensayo aleatorizado incluyendo 1200 pacientes y en los que se observó una aumento en la mediana de supervivencia de apenas 4 meses (de 10,9 a 14,8 meses). Los resultados observados con ketoconazol, si bien no han sido analizados en estudios tan rigurosos como los realizados con abiraterona, mostraron mejorías en tasa de respuesta y en supervivencia libre de progresión, aunque el numero de pacientes incluidos en el estudio de mayor tamaño apenas alcanzó los 250. Parece lógico pensar que, en similares condiciones de estudio y control, los resultados que se observarían con ketoconazol no diferirían mucho de los atribuidos a abiraterona, Lo que si es claro y evidente es la enorme diferencia de coste entre ambos tratamientos. El ketoconazol es un medicamento ampliamente disponible, genérico y que cuesta 500-700 $ por mes, mientras que el coste de abiraterona supera los 7.000 $ por mes, 10 veces más que el ketoconazol. A la vista de estos aspectos, parecería sensato plantear un estudio comparativo, de no inferioridad, entre ketoconazol y abiraterona. El problema es que, una vez aprobado y autorizado el uso del medicamento, el laboratorio responsable del mismo no tiene ya interés en comparar su eficacia frente a otro fármaco, ¡y menos aún si encima es 10 veces más barato! Ante ello, lo único que cabe es realizar un estudio independiente, pero el coste en abiraterona necesario para este estudio, habida cuenta de que el propietario de la patente no lo iba a proporcionar de manera gratuita, superaría los 70 millones de dolares. Probablemente, este estudio nunca se realizará y nunca sabremos la eficacia real de una alternativa más barata.

Del mismo modo, los autores también analizan otro caso, como es el uso de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) en el tratamiento del cáncer de páncreas. En 2013, nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina demostró aumentar la supervivencia global en el cáncer de páncreas en algo menos de 2 meses (de 6,7 a 8,5 meses), en comparación con gemcitabina exclusivamente. Nab-paclitaxel es una formulación alternativa de paclitaxel más costosa aunque su superioridad biológica es incierta ya que en estudios en cáncer de pulmón o de mama metastásicos no ha demostrado ser mejor que paclitaxel. Por otra parte, paclitaxel nunca se ha sometido a pruebas en combinación con gemcitabina en un ensayo aleatorizado de tamaño similar en pacientes con cáncer de páncreas. Desafortunadamente, para comprobar si estos dos fármacos, paclitaxel y nab-paclitaxel, son equivalentes, el coste del nab-paclitaxel necesario sería de casi 38 millones de dólares. De nuevo, un estudio de estas características tiene pocas posibilidades de realizarse.

En la misma línea, los autores realizan estimaciones de lo que supondría demostrar la no inferioridad de otros fármacos antineoplásicos probablemente igual de eficaces pero más baratos que los aprobados recientemente (Tabla).

nabpaclitaxLa conclusión de los autores es clara: el alto precio de los medicamentos contra el cáncer no es sostenible, y la necesidad de alternativas menos costosas es mayor en los casos en que el beneficio de las nuevas terapias es marginal. Al mismo tiempo, ponen de relieve una situación perversa: los precios elevados protegen la cuota de mercado de un fármaco , lo que impide desafíos de alternativas más baratas.

Los ejemplos citados en el artículo de Mailankody y Prasad ponen de manifiesto el creciente interés en los análisis coste-efectividad, más aún en situaciones como la actual en la que estamos sometidos a un ajuste económico en todos los aspectos. Es defendible que los laboratorios tengan interés en que sus fármacos se aprueben cuanto antes, ya que es lo que les garantizará una cuota de mercado y los blindará frente a posibles alternativas más baratas. Lo que ya no parece tan fácil de entender es que sociedades científicas de prestigio se brinden a actuar a la manera de “caballos de Troya” para estas industrias, reclamando y exigiendo la autorización de uso inmediata de todo nuevo fármaco aunque su beneficio pueda ser discutible. Y menos aún que se nos englobe a todos los oncólogos en sus demandas. El argumento de que los ensayos clínicos deben tratar únicamente de encontrar mejores terapias y no alternativas menos costosas es cada vez menos sostenible, y los oncólogos debemos de ser conscientes de ello. La presión que en ocasiones se dirige sobre los organismos oficiales, tanto al Ministerio de Sanidad como las distintas Consejerías Autonómicas de Sanidad, para la aprobación inmediata de nuevos fármacos, debería quizás dirigirse también hacia la industria farmacéutica, para favorecer la realización de estudios que demuestren no sólo eficacia de un fármaco, sino también beneficio en términos de coste-efectividad. En nuestras manos está, como oncólogos, la responsabilidad de reclamar estos estudios. ¿Seremos capaces de hacerlo…?

“La manera más efectiva de hacer algo, es hacerlo”
Amelia Earhart, pionera de la aviación estadounidense (1897-1937?)

Joan Massagué y la necesidad de Hospitales Oncológicos en España

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Hace unos pocos días se celebró en Madrid el 8ª Congreso del Grupo Español de Pacientes con Cáncer (GEPAC) en el que tuve el privilegio de participar. Allí se suscitó un interesante debate acerca del futuro, o los futuros, del tratamiento del cáncer. Uno de los aspectos que se mencionó fue la ausencia, en España, de centros públicos dedicados en exclusiva al cáncer, a diferencia del resto de países más avanzados de la Unión Europea o de los Estados Unidos de América. En España carecemos de centros de referencia como pueden ser el Royal Marsden o el Christie Hospital en el Reino Unido, el Institute Gustave Roussy o el Institute Curie en Francia, el Nederlands Kanker Instituut (NKI) o el Erasmus MC – Daniel den Hoed en los Países Bajos o el Charité Comprehensive Care Center en Alemania, por citar tan solo unos pocos ejemplos.

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A diferencia de ellos, España dispone de numerosos (muchas veces pequeños y quizás excesivos) Servicios de Oncología Médica y Oncología Radioterápica dispersos por muchos hospitales en distintas localizaciones. Por supuesto, tampoco existen Servicios de Cirugía, Radiología, Anatomía Patológica, etc., dedicados con exclusividad a la atención y tratamiento de pacientes con cáncer, más allá del interés particular que los diferentes médicos puedan tener. Simultáneamente, otro hecho importante añade más interés al debate sobre la necesidad de contar con centros monográficos para el cáncer: el español Joan Massagué ha sido nombrado director científico del Instituto Sloan-Kettering, uno de los centros de investigación contra el cáncer más importantes de EEUU. Más allá de lo que supone como reconocimiento para uno de los científicos más relevantes de las últimas décadas en el campo del cáncer, el nombramiento de Joan Massagué al frente de tan prestigiosa institución sugiere un interesante debate: ¿hubiera sido posible un reconocimiento similar al Dr. Massagué en la actual Sanidad Pública española?

Empezando por lo más básico: en España no existe ni un sólo centro público monográfico dedicado al cáncer que pueda compararse al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Algo que es habitual en los sistemas públicos de salud europeos parece que es impensable en la Sanidad Pública española, aunque no en la Sanidad Privada donde sí hay centros monográficos en nuestro país. Y las razones se escapan a la comprensión. Cuando se plantea esta necesidad, en seguida surgen voces, curiosamente de muchos que se precian como oncólogos, que se oponen. En su lugar, defienden que ya existen servicios especializados de referencia en diferentes hospitales, y que lo que hay que hacer “es derivar los pacientes a ellos”. ¿Por qué esta oposición frontal a los centros especializados y dedicados al tratamiento del cáncer? ¿Es por un problema de egos? ¿Porque muchos prefieren ser cabeza de ratón antes que cola de león? Incluso se llega a hablar de “guetos” al referirse a la creación de centros dedicados en exclusiva al cáncer, olvidando quizás experiencias tan satisfactorias para el sistema público de salud como el Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo que tan excelentes resultados cosecha…

(Por cierto, no deja de resultar llamativo que cuando muchos se jactan de la no necesidad de contar con centros públicos dedicados en exclusiva al cáncer, y se llenan la boca hablando de “la idoneidad del enfoque y tratamiento multidisciplinar del cáncer” y de la absoluta e imprescindible “necesidad de Comités de Tumores multidisciplinares” no sean conscientes, por ejemplo, de que el 70% de los pacientes con cáncer precisarán radioterapia en algún momento en la evolución de su enfermedad, y que muchos hospitales públicos carecen de servicios de Oncología Radioterápica así que, de acuerdo a sus manifestaciones, tampoco deberían contar con servicios de Oncología Médica ni con cirujanos que operasen tumores, ni realizar actividad oncológica ya que no cumplen con la tan cacareada “multidisciplinariedad”…)

Un centro monográfico aportaría innegables ventajas tanto en la asistencia clínica como en la docencia e investigación para el tratamiento de pacientes con cáncer. Desde un punto de vista asistencial, los centros dedicados permiten concentrar inversiones y tecnología de vanguardia, optimizando la utilización de los recursos al tiempo que permite aumentar la experiencia de los profesionales. Es innegable que a mayor experiencia con un determinado procedimiento, por ejemplo con el empleo de la determinación del ganglio centinela en tumores de mama o melanomas, mayor fiabilidad tendrán los resultados. Y esto es igualmente aplicable a otras técnicas diagnósticas, intervenciones quirúrgicas complejas o a técnicas especiales de administración de quimioterapia o radioterapia. A nadie se le escapa que la inversión en tecnología, cada día más costosa, es tanto más rentable cuanto más cualificado y mayor experiencia tenga el centro que se beneficia de la misma, y que deben ser estos centros los que lideren los avances tecnológicos. Por otra parte, la investigación en oncología, tanto la básica como la traslacional, se verían facilitadas. Basta comprobar en la literatura científica la producción anual de los más prestigiosos Centros Oncológicos internacionales y compararla frente a la de los “equipos multidisciplinares” tan abundantes en nuestro país. A día de hoy en España, y en palabras del Dr. Massagué, “…[en la investigación oncológica] ha habido muchas deficiencias, muchas exageraciones, muchas inversiones hechas a la ligera, ha habido aprovechados que quieren institutos en cada parada de metro…” La importancia de las investigaciones realizadas en el Instituto Sloan-Kettering que dirigirá el Dr. Massagué se acrecienta al estar vinculado al hospital oncológico Memorial Center. En España han quedado recientemente de manifiesto las dificultades, no exentas de polémica, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), referencia en la investigación básica en oncología, para poder trasladar la misma “del laboratorio a la cama” y realizar ensayos clínicos con pacientes. La posibilidad de centralizar los ensayos clínicos permitiría aumentar el reclutamiento para los mismos al poder ofrecerles a un mayor número de pacientes esta posibilidad. No es infrecuente observar comunicaciones a distintos congresos de estudios muy similares en cuanto a su diseño y objetivos, procedentes de diferentes centros de un mismo país, o de una misma comunidad, pero con un número pequeño de pacientes incluidos, lo que le resta mucho poder a los resultados. Parece lógico plantear si no serían mejores y más robustos los resultados obtenidos a partir un solo estudio, pero con un mayor número de pacientes, antes que los intuidos a partir de varios estudios similares con un menor número de pacientes cada uno. Finalmente, las posibilidades docentes que proporcionaría un hospital oncológico integral no deberían ser pasadas por alto. La formación de especialistas en las distintas áreas de atención del cáncer, tanto médicos como científicos y otros profesionales de la salud, se beneficiaría de disponer de centros con un gran volumen de pacientes y suficiente casuística, lo que redundaría en un mejor aprendizaje y formación.

En definitiva, no se trata tanto de reemplazar la atención oncológica que se dispensa en muchos hospitales de la red pública, sino de contribuir a mejorar la misma, centralizar recursos, aprovechar infraestructuras, evitar la atomización de las inversiones y, en resumen, favorecer un salto de calidad en la investigación, diagnóstico y tratamiento del cáncer.

Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas

Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una hipótesis a valorar?

Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras

Numerosas evidencias avalan hoy en día el fenómeno de la hormesis por radiación. Estas evidencias comprenden tanto estudios de laboratorio in vitro, como estudios epidemiológicos y radiobiológicos y estudios clínicos que han demostrado el beneficio terapéutico de la irradiación a dosis bajas

Estudios in vitro:

Cuando la radiación ionizante se reduce por debajo de los niveles ambientales, una gran variedad de animales, o bien no pueden sobrevivir o, si lo hacen, son más débiles. Planel et al. (1987) demostraron en ensayos con amebas, la necesidad de la existencia de dosis bajas de radiación ionizante para la vida de las mismas. Así, cuando los protozoos eran privados de >95% de la dosis de radiación de fondo habitual en su hábitat, se producía una reducción en el tamaño de sus colonias superior al 40% a los 8 días. Sin embargo, esta inhibición del crecimiento se revertía cuando se añadía a las colonias de amebas Torio radiactivo en concentraciones que imitaban la radiación de fondo.

Igualmente, Conter et al (1983) demostraron que la radiación ionizante promovió fenómenos de fotosíntesis tanto en presencia como en ausencia de luz. Finalmente, Gold et al (1998) han sugerido que la radiación ionizante es una fuente de energía fundamental para el desarrollo de la vida en las profundidades abisales de los océanos así como para el metabolismo bacteriano en las capas más calientes de la biosfera profunda.

Estudios epidemiológicos:

Abundantes ejemplos de hormesis por radioterapia existen descritos en la literatura científica.

Miller et al (1989) publicaron en la revista New England Journal of Medicine los resultados de un estudio canadiense sobre una cohorte de 31.710 mujeres que habían sido seguidas periódicamente con fluoroscopias repetidas por tuberculosis entre 1930 y 1952, con seguimientos de hasta 50 años. Los autores correlacionaron las dosis acumulada en las mama tras los múltiples exámenes de fluoroscopia con la incidencia de cáncer de mama. La incidencia de cáncer de mama en las mujeres que recibieron una dosis total acumulada de 10-19 cGy fue un 34% inferior a la población no expuesta. En aquellas que recibieron dosis acumuladas totales entre 20-29 cGy fue un 15% inferior y no se observó un aumento significativo en las que recibieron dosis de 30-69 cGy.

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Los estudios con largo seguimiento de realizados sobre supervivientes de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki han observado un disminución significativa en la mortalidad por cáncer por tumores sólidos y leucemia en aquellos individuos que recibieron dosis inferiores a 1,2 cGy.

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Berrington et al (2001) observaron que en radiólogos hombres que iniciaron su práctica profesional en el Reino Unido después de 1954, y que por tanto habían estado expuestos a dosis máximas anuales de 0,05-5 cGy, la incidencia de muerte por cáncer o por cualquier otra causa era menor que otros médicos no expuestos profesionalmente a los rayos-X. Los resultados mostraron una disminución en la mortalidad por cáncer en comparación con el grupo de control (RR: 0.71), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, se apreció una disminución significativa de la mortalidad por causa no tumoral (RR: 0.64) en los radiólogos británicos en comparación con el resto de los médicos.

El estudio de Holm et al (1988) realizado en más de 35.000 individuos normales que recibieron una dosis de 50 cGy de 131I en la glándula tiroides tiroides con fines diagnósticos y que fueron seguidos durante 20 años, demostró que el riesgo relativo (RR) de cáncer de tiroides fue 0,62 en comparación con la de los individuos controles que no habían recibido ningún tipo de radiación sobre el tiroides. En otras palabras, esto significa que hubo 62 casos de cáncer en el grupo de tratamiento por cada 100 casos en el grupo de control.

Igualmente, el trabajo del U.S. Nuclear Shipyard Worker Study (NSWS) analizó la mortalidad por cáncer y la mortalidad por todas las causas comparando los resultados observados en un grupo control de 33.352 trabajadores no nucleares frente a 28542 trabajadores de la industria nuclear que habían recibido una dosis a lo largo de su vida profesional superior a 5 mSv. Las tasas de mortalidad estandarizadas por todas las causas fueron de 1.02 para el grupo control contra 0,76 para el grupo de trabajadores de la industria nuclear, y las tasas de mortalidad por cáncer fueron 1,12 para el grupo control y 0,95 para el de trabajadores (P <0,001).

Y recientemente, Zablotska et al. (2013) han publicado los datos de un estudio observacional realizado en trabajadores de una planta procesadora de radio y uranio entre los años 1955 y 1999. Más del 90% de trabajadores fueron seguidos durante al menos 20 años. Los autores tan sólo observaron un discreto aumento (no significativo) en la incidencia de cáncer de pulmón pero ningún aumento en el riesgo de muerte por cáncer u otra causa entre los trabajadores expuestos y la población normal.

Estas, y otras evidencias publicadas, motivaron que en 2001, el National Council for Radiation Protection, en su Report 136, sostuviera que: “… es importante tener en cuenta que en las tasas de cáncer en la mayoría de las poblaciones expuestas a bajo nivel la radiación no se han observado aumentos significativos, sino que en la mayoría de los casos las tasas de cáncer parecen incluso disminuir”

Estudios Clínicos:

La eficacia del empleo de dosis bajas de radiación ionizante para el tratamiento de diferentes enfermedades, incluido el cáncer, también ha sido demostrado en ensayos clínicos realizados sobre pacientes.

Dos estudios clínicos (1,2) demostraron que en pacientes diagnosticados de linfoma no Hodgkin la realización de irradiación corporal o hemicorporal con dosis bajas (150 cGy en 15 fracciones de 10 cGy a lo largo de 5 semanas) añadida al tratamiento estándar con quimioterapia y radioterapia a altas dosis aumentaba la supervivencia global

Más recientemente, el grupo de Valentini (2010) analizó los resultados obtenidos en 22 pacientes con recidivas tumorales de diferentes localizaciones (pulmón cabeza y cuello, mama o esófago) tratados con la combinación de diferentes quimioterápicos (cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, pemetrexed o 5FU) junto con dosis bajas de irradiación (40 cGy b.i.d) hasta una dosis total de 320-1280 cGy. La tasa global de respuesta observada fue del 45% (18% de respuestas completas). En pacientes con tumores de cabeza y cuello se obtuvo una tasa global de respuestas del 57% y del 42% en el caso de tumores de pulmón, superiores todas ellas a las obtenidas habitualmente con los tratamientos de segunda línea.

Estas y otras evidencias similares han contribuido a plantear un cambio en el paradigma clásico sobre la interacción de la radiación ionizante y los seres vivos,   contribuyendo a definir el área de la curva extrapolada en el modelo LNT, que no solo no reflejaría ahora un efecto perjudicial, sino que incluso demostraría el beneficio clínico de las dosis bajas de radiación ionizante, y constituyendo el modelo hormético.

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De la inoculación de tumores y otras curiosas formas de matar…

La reciente muerte de Hugo Chávez y sus circunstancias, mención aparte de las consideraciones que a cada uno pueda provocarle, ha despertado un interesante debate acerca de la posibilidad de inducir, de manera intencionada, la aparición de un cáncer en un sujeto previamente sano. Cierto es, y todos los oncólogos lo conocemos, que el cáncer tiene un origen multifactorial, y que determinadas sustancias pueden favorecer, en mayor o menor medida, el desarrollo de tumores. Pero, ¿hay alguna posibilidad cierta de inocular un cáncer en un paciente sano? De acuerdo con el Dr. Javier Espinosa, secretario científico de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), es “totalmente imposible” inocular un cáncer, lo que descarta la ‘teoría de la conspiración’, expuesta por el vicepresidente venezolano, Nicolás Maduro. Igualmente, y a la vista de la polvareda levantada, la propia SEOM ha emitido un comunicado público en el que afirma categóricamente que “…el cáncer no es una enfermedad transmisible, de persona a persona. Ni es factible que a una persona se le pueda inocular un cáncer, salvo en el hipotético caso del trasplante de órganos enfermos con una neoplasia…”. ¿Seguro? Quizás olvidan la máxima clásica en las Facultades de Medicina de todo el mundo que mantiene que términos como “siempre” o “nunca” son, generalmente, erróneos en Medicina…

Aunque no existe una confirmación pública fehaciente acerca de la enfermedad cancerosa de Hugo Chávez, el curso clínico de la misma, los efectos secundarios visibles de la probable quimioterapia administrada, y la combinación de terapéuticas empleadas en su caso (cirugía, radioterapia, quimioterapia) hacen probable que se tratara de un tumor mesenquimal maligno. Y aquí es donde los argumentos maximalistas de los que claman contra toda posibilidad de inoculación, patinan. Existe al menos un caso descrito en la literatura científica de primer nivel que contradice la afirmación de que, al menos los sarcomas de tejidos blandos, no pueden de ninguna manera ser inoculados a un paciente inmunocompetente. La revista New England Journal of Medicine, una de las publicaciones más prestigiosas en medicina, sino la que más, publicó, en 1996, el caso de un cirujano que, tras pincharse accidentalmente, se “trasplantó” células de un sarcoma que se encontraba operando en ese momento y que, años después, desarrollo en el área de la punción accidental, un sarcoma genéticamente idéntico al extirpado a su paciente en su momento. Un examen amplio realizado al cirujano, incluyendo pruebas de laboratorio, no reveló ningún signo de deficiencia inmune. El examen histológico reveló que era un histiocitoma fibroso maligno. Afortunadamente, el cirujano pudo ser intervenido, extirpándose completamente el tumor, y se encuentra actualmente libre de enfermedad.

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Por tanto, la inoculación de un tumor es posible. No obstante, hay que reconocer que se trataría de un medio cuanto menos peculiar para desembarazarse de un rival. Sin embargo, la historia está plagada de casos similares, en los que rivales molestos han sido eliminados por mecanismos más o menos sorprendentes. Dejando de lado la utilización de venenos “tradicionales” como la cicuta, el cianuro, el arsénico o la estricnina, administrados con la comida o la bebida, medio éste clásico y con miles de años de antigüedad, algunos casos más recientes llaman la atención por su originalidad:

Georgi Ivanov Markov, fue un notable novelista y dramaturgo a la par que disidente búlgaro. Markov fue víctima de una muerte singular que se conoció posteriormente como “El asesinato del paraguas”. En septiembre de 1978, Harkov ingresó en un hospital londinense aquejado de fiebre alta sin un foco aparente. Cuando fue interrogado, tan solo recordaba haber sido golpeado en una pantorrilla con la punta de un paraguas, notando la aparición de una pequeña tumoración dolorosa de color rojo en la zona donde fue golpeado. Tras la muerte de Markov, 3 días después de su ingreso y sin que se hubiese podido hacer nada para evitarla, se demostró que la causa de la muerte fue el envenenamiento con ricina. La ricina es una de las toxinas más potentes conocidas y se extrae de las semillas del ricino o higuera del diablo (Ricinus communis). Se une a los ribosomas de la célula paralizando la síntesis de proteínas y originando la muerte celular por apoptosis. El envenenamiento por ricina ocasiona un cuadro clínico caracterizado por hemorragias gastrointestinales, diarrea profusa, vómitos incoercibles, deshidratación y, finalmente, la muerte.

En la autopsia practicada a Markov, se halló bajo la tumoración de la pantorrilla, la presencia de una esfera de platino e iridio con restos de haber contenido ricina en su interior que se liberó tras ser introducida la cápsula en la pantorrilla de Markov mediante un paraguas-pistola.

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Alexander Litvinenko, agente secreto del soviético KGB primero y del ruso FSB después, había huido de Rusia hacía seis años y residía desde entonces en Londres. Previamente, Litvinenko y otros cuatro compañeros habían comparecido en una rueda de prensa en Moscú para denunciar la corrupción imperante en los servicios secretos rusos y la práctica habitual de asesinatos políticos por encargo que llevaban a cabo los servicios secretos rusos. El 1 de noviembre, sexto aniversario de su huida de Rusia, había asistido a dos reuniones, una con un ex agente del FSB y otra con un investigador italiano que temía por su vida (y por la de Litvinenko). Más tarde, por la noche, empezó a sentirse mal. El 3 de noviembre, acudió a un hospital con vómitos y deshidratación. El 15 de noviembre, su estado era crítico. El 23 de noviembre. Litvinenko moría tras una terrible agonía. Tras su muerte, se supo que en la orina de Litvinenko se encontró una “gran cantidad” de radiación alfa probablemente emitida por el polonio 210. La policía reconstruyó los últimos movimientos del ruso antes de su ingreso y encontró restos del isótopo nuclear polonio 210, el veneno que acabaría con la vida, tanto en el restaurante donde comió sushi como en el hotel donde posteriormente tomaría el té. El polonio 210, descubierto por Marie Curie, y relativamente fácil de conseguir, es tóxico en dosis ínfimas tanto ingerido como inhalado. En el cuerpo provoca hepatotoxicidad severa, hemorragias gastrointestinales, aplasia de médula ósea… Oleg Gordievski, un agente doble del MI6 y del KGB que en 1985 huyó al Reino Unido, explicó tras la muerte de Litvinenko el por qué de la preferencia de los Servicios Secretos Rusos por un veneno tan poco habitual: “Porque es un veneno muy, muy fiable. No tiene vuelta atrás. Es como una bomba nuclear. Tiene garantía absoluta y produce una terrible agonía. Lo que ellos no esperaban es que hubiera tanta publicidad. Esperaban que muriera en silencio, en cualquier sitio”

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