Investigación en Oncología: ¿cantera o cartera?

La investigación constante es una característica inherente a la Medicina. Y la Oncología es, probablemente, una de las áreas donde más se avanza en desarrollo e innovación. Sin duda alguna, la mejoría en el pronóstico global del cáncer debe atribuirse de una manera muy significativa a las campañas de prevención, de modificación de los hábitos de conducta y de diagnóstico precoz del cáncer. Pero también, justo es reconocerlo, a los avances experimentados en los diferentes tratamientos frente al cáncer, principalmente en lo que concierne a la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. En una anterior entrada de este blog coincidiendo con el Día Mundial del Cáncer se apuntaba la importancia que las distintas terapéuticas tienen en la curación de los pacientes con cáncer.

Esta misma semana hemos conocido la publicación en la prestigiosa revista Nature Genetics de los resultados de un trabajo liderado por el grupo del Instituto de Investigaciones Sanitarias de Santiago y la Fundación Pública Galega de Xenómica realizado en estrecha colaboración con investigadores del Servicio de Oncología Radioterápica del Complexo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS) realizado en más de 700 pacientes diagnosticados de cáncer de próstata. Los investigadores han identificado una variante genética del gen TANC1, localizada en el cromosoma 2, que se asociaría con un  riesgo hasta 6 veces superior de experimentar toxicidad tardía por la radioterapia. Estos resultados se han confirmado en estudios realizados sobre más de 1000 pacientes del Reino Unido y los EE.UU. Un simple análisis de sangre permitiría detectar estas variantes con antelación al tratamiento y su conocimiento, junto al resto de factores clínicos del paciente y patológicos del tumor, permitiría una personalización mucho mayor de la radioterapia necesaria.

Para comprender la importancia e impacto futuro de este estudio resulta interesante conocer la realidad del cáncer de próstata en nuestro medio. Actualmente el cáncer de próstata es el tumor más frecuentemente diagnosticado en hombres en los EE.UU. superando al cáncer de pulmón y al cáncer colorrectal. Además, se estima que 1 de cada 7 hombres padecerán un cáncer de próstata a lo largo de su vida:

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En España, el cáncer de próstata es también el de mayor incidencia y prevalencia en los hombres:

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A la vista de estas cifras, y siendo la radioterapia uno de los principales y más eficaces tratamientos para el cáncer de próstata, es fácil suponer el enorme impacto que tendrá la posibilidad de prever no sólo el impacto del tratamiento en la curación de la enfermedad sino también sobre la calidad de vida futura de los hombres tratados.

(Simultáneamente, este pasado mes de junio se ha conocido el Informe de Posicionamiento Terapéutico de Pertuzumab que autoriza su financiación en el Sistema Nacional de Salud para recidivas de cánceres de mama o tumores metastásicos de inicio y que sobreexpresen HER2. Su aprobación se ha basado en el estudio CLEOPATRA que contó con la participación de oncólogos médicos españoles y que demostró un aumento en la mediana de supervivencia libre de progresión de 6,1 meses, pasando de 12,4 meses a 18,5 meses cundo se combinaban trastuzumab, docetaxel y pertuzumab frente a la combinación de trastuzumab, docetaxel y placebo. El coste de pertuzumab, según las recomendaciones de la FDA, es de 5.900 $ por mes de tratamiento, lo que se traslada en, aproximadamente, 71.000 $ por año. El estudio CLEOPATRA ha sido financiado por Roche, propietario de la patente del fármaco.)

Aunque radicalmente diferentes en su concepción, aplicabilidad e implicaciones futuras, estos dos ejemplos son una muy buena muestra de los avances que los oncólogos españoles están consiguiendo en la lucha frente al cáncer. Lo llamativo, no obstante, es que mientras la búsqueda de un perfil genético que permita optimizar el tratamiento del cáncer de próstata hacia una personalización del mismo que permita no sólo aumentar la curación sino mejorar también la calidad de vida de los hombres afectos se ha desarrollado sin ningún apoyo financiero externo, más allá del presupuesto con que pueda contar el grupo dependiente de la Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, el estudio pivotal que ha permitido la aprobación de pertuzumab ha sido financiado por el laboratorio propietario del fármaco.

Son dos maneras de avanzar en la investigación y en la ciencia, y si bien el papel de la industria farmacéutica en el desarrollo de nuevos fármacos es crucial, y es comprensible su interés en demostrar la utilidad de sus productos para conseguir su máxima difusión y utilización, resultados como los obtenidos en Santiago demuestran que no es imprescindible contar con la financiación de una gran empresa para hacer buena investigación. Que lo fundamental es contar con un grupo entusiasta y trabajador, con una sólida formación y con ganas de innovar y descubrir nuevas fronteras, y con la tenacidad suficiente para llevar adelante una investigación de este calibre. Aún así, se hecha de menos un apoyo similar a estos grupos de investigadores que, aunque sus trabajos no vayan a impactar directamente en ninguna cuenta de resultados, están logrando avances en oncología tan importantes, o más en ocasiones, que los conseguidos bajo el paraguas de una gran multinacional.

 “Las personas no son recordadas por el número de veces que fracasan, sino por el número de veces que tienen éxito”

Thomas Alva Edison, empresario e inventor estadounidense (1847-1931)

Coste-beneficio en Oncología: cuando no siempre lo más caro es lo mejor…

Costo-Utilidad

Desde hace varios meses venimos escuchando de manera insistente que “los oncólogos reclaman un acceso rápido y equitativo a la innovación oncológica”. Lo que podría parecer una aspiración razonable presenta, sin embargo, algún que otro claroscuro. El acceso “rápido y equitativo” corre el riesgo de confundirse con la exigencia de aceptar y adoptar de forma inmediata cualquier fármaco nuevo tan pronto llegue al mercado y sin plantear ninguna otra alternativa. En las últimas semanas son frecuentes las declaraciones de algunos oncólogos que piden que las decisiones del Ministerio de Sanidad sean vinculantes para todas las comunidades autónomas y que estas no puedan realizar re-evaluaciones de medicamentos que ya cuentan con un informe de posicionamiento terapéutico, ni llevar a cabo equivalentes terapéuticos de varios fármacos que pertenecen a una misma familia o comparten una misma indicación pero que no son moléculas iguales. Pero no todos los oncólogos pensamos así.

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En un artículo publicado esta misma semana en la revista New England Journal of Medicine sus dos autores, oncólogos del National Cancer Institute, plantean una cuestión más que interesante, como es el análisis de efectividad (y de coste) de los nuevos fármacos antitumorales recientemente lanzados al mercado. Los autores critican la repercusión que sobre la sociedad en general tiene el alto coste de estos medicamentos y plantean la disyuntiva de si sus, en ocasiones, modestos resultados con ganancias en supervivencia de pocas semanas o meses, justifican el interés en adoptarlos inmediatamente con todo lo que ello conlleva. La aceptación indubitable de cualquier nuevo fármaco por nuestro sistema sanitario trae aparejada una serie de desventajas. Por un lado, los precios altos son sufragados cada vez que estos fármacos se prescriben por un sistema público cada día más acuciado por el déficit. Y en segundo lugar, los altos precios impiden realizar ensayos de eficacia comparativa independientes, que buscarían establecer alternativas igualmente eficaces pero más baratas, protegiendo así la cuota de mercado de los medicamentos de alto costo. Para ilustrar la perversión asociada a este modelo, los autores analizan dos casos de enorme interés. Por un lado, analizan la eficacia de abiraterona en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico hormono-refractario. El mecanismo de acción de abiraterona es similar a la de un fármaco más antiguo, ketoconazol, que también inhibe el citocromo P450 c17 (CYP17). De hecho, antes de la aprobación de abiraterona para el cáncer de próstata resistente a la castración, el ketoconazol se había venido utilizando a este fin basándose en los resultados observados en ensayos clínicos. La ventaja teórica de abiraterona es su mayor especificidad sobre la 17-alfa-hidroxilasa, y por tanto menos efectos fuera inhibitorios sobre las vías del cortisol y aldosterona. Sin embargo, ambos fármacos, tanto abiraterona como ketoconazol, requieren la administración simultánea de suplementos de corticoesteroides para evitar efectos secundarios indeseables. La aprobación del uso clínico de abiraterona se estableció de acuerdo a los resultados de un ensayo aleatorizado incluyendo 1200 pacientes y en los que se observó una aumento en la mediana de supervivencia de apenas 4 meses (de 10,9 a 14,8 meses). Los resultados observados con ketoconazol, si bien no han sido analizados en estudios tan rigurosos como los realizados con abiraterona, mostraron mejorías en tasa de respuesta y en supervivencia libre de progresión, aunque el numero de pacientes incluidos en el estudio de mayor tamaño apenas alcanzó los 250. Parece lógico pensar que, en similares condiciones de estudio y control, los resultados que se observarían con ketoconazol no diferirían mucho de los atribuidos a abiraterona, Lo que si es claro y evidente es la enorme diferencia de coste entre ambos tratamientos. El ketoconazol es un medicamento ampliamente disponible, genérico y que cuesta 500-700 $ por mes, mientras que el coste de abiraterona supera los 7.000 $ por mes, 10 veces más que el ketoconazol. A la vista de estos aspectos, parecería sensato plantear un estudio comparativo, de no inferioridad, entre ketoconazol y abiraterona. El problema es que, una vez aprobado y autorizado el uso del medicamento, el laboratorio responsable del mismo no tiene ya interés en comparar su eficacia frente a otro fármaco, ¡y menos aún si encima es 10 veces más barato! Ante ello, lo único que cabe es realizar un estudio independiente, pero el coste en abiraterona necesario para este estudio, habida cuenta de que el propietario de la patente no lo iba a proporcionar de manera gratuita, superaría los 70 millones de dolares. Probablemente, este estudio nunca se realizará y nunca sabremos la eficacia real de una alternativa más barata.

Del mismo modo, los autores también analizan otro caso, como es el uso de paclitaxel unido a albúmina (nab-paclitaxel) en el tratamiento del cáncer de páncreas. En 2013, nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina demostró aumentar la supervivencia global en el cáncer de páncreas en algo menos de 2 meses (de 6,7 a 8,5 meses), en comparación con gemcitabina exclusivamente. Nab-paclitaxel es una formulación alternativa de paclitaxel más costosa aunque su superioridad biológica es incierta ya que en estudios en cáncer de pulmón o de mama metastásicos no ha demostrado ser mejor que paclitaxel. Por otra parte, paclitaxel nunca se ha sometido a pruebas en combinación con gemcitabina en un ensayo aleatorizado de tamaño similar en pacientes con cáncer de páncreas. Desafortunadamente, para comprobar si estos dos fármacos, paclitaxel y nab-paclitaxel, son equivalentes, el coste del nab-paclitaxel necesario sería de casi 38 millones de dólares. De nuevo, un estudio de estas características tiene pocas posibilidades de realizarse.

En la misma línea, los autores realizan estimaciones de lo que supondría demostrar la no inferioridad de otros fármacos antineoplásicos probablemente igual de eficaces pero más baratos que los aprobados recientemente (Tabla).

nabpaclitaxLa conclusión de los autores es clara: el alto precio de los medicamentos contra el cáncer no es sostenible, y la necesidad de alternativas menos costosas es mayor en los casos en que el beneficio de las nuevas terapias es marginal. Al mismo tiempo, ponen de relieve una situación perversa: los precios elevados protegen la cuota de mercado de un fármaco , lo que impide desafíos de alternativas más baratas.

Los ejemplos citados en el artículo de Mailankody y Prasad ponen de manifiesto el creciente interés en los análisis coste-efectividad, más aún en situaciones como la actual en la que estamos sometidos a un ajuste económico en todos los aspectos. Es defendible que los laboratorios tengan interés en que sus fármacos se aprueben cuanto antes, ya que es lo que les garantizará una cuota de mercado y los blindará frente a posibles alternativas más baratas. Lo que ya no parece tan fácil de entender es que sociedades científicas de prestigio se brinden a actuar a la manera de “caballos de Troya” para estas industrias, reclamando y exigiendo la autorización de uso inmediata de todo nuevo fármaco aunque su beneficio pueda ser discutible. Y menos aún que se nos englobe a todos los oncólogos en sus demandas. El argumento de que los ensayos clínicos deben tratar únicamente de encontrar mejores terapias y no alternativas menos costosas es cada vez menos sostenible, y los oncólogos debemos de ser conscientes de ello. La presión que en ocasiones se dirige sobre los organismos oficiales, tanto al Ministerio de Sanidad como las distintas Consejerías Autonómicas de Sanidad, para la aprobación inmediata de nuevos fármacos, debería quizás dirigirse también hacia la industria farmacéutica, para favorecer la realización de estudios que demuestren no sólo eficacia de un fármaco, sino también beneficio en términos de coste-efectividad. En nuestras manos está, como oncólogos, la responsabilidad de reclamar estos estudios. ¿Seremos capaces de hacerlo…?

“La manera más efectiva de hacer algo, es hacerlo”
Amelia Earhart, pionera de la aviación estadounidense (1897-1937?)

Equidad y Sanidad Pública: ¿un matrimonio de conveniencia?

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Mucho se habla, y se escribe, acerca de las bondades de nuestra Sanidad Pública, aunque no siempre de manera acertada. En una pregunta del examen MIR de 1995 (repetida también en otras convocatorias) se planteaba la cuestión de cual era la diferencia que otorgaba siempre un rango de superioridad de la Sanidad Pública sobre la Sanidad Privada. La respuesta que los redactores de esta pregunta consideraban como el hecho diferencial que marca las diferencias entre ambos modelos de atención sanitaria era “equidad”. De acuerdo a su particular (¿y parcial?) visión, la Sanidad Pública es siempre superior en términos de equidad a la Sanidad Privada. (Nótese que los autores consideran implícitamente que la Sanidad Privada puede ser más eficaz, mejor dotada, con un uso más racional de los recursos y que satisfaga más a los pacientes que la Sanidad Pública…) Pero, ¿qué se entiende por equidad? De acuerdo a la propuesta de la Comisión para Reducir las Desigualdades Sociales en Salud en España dependiente del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad en 2010, “…alcanzar la EQUIDAD EN SALUD significa que las personas puedan desarrollar su máximo potencial de salud independientemente de su posición social u otras circunstancias determinadas por factores sociales […], buscando reducir las desigualdades sociales en salud, [que] son aquellas diferencias en salud injustas y evitables entre grupos poblacionales definidos social, económica, demográfica o geográficamente”. Lo cierto es que esta definición de intenciones, más allá del buenismo que desprende, no refleja una realidad en la que el concepto de “equidad” como característica inherente e indisociable de nuestro sistema sanitario público es, cuanto menos, discutible.

Si por equidad entendemos que todos los asegurados por el sistema público, en este caso toda la población si asumimos también el precepto de “universalidad”, tienen derecho a recibir la misma calidad y excelencia en la atención con independencia de cualesquiera sean su situación y características, es rotundamente falso. No toda la población española tiene la misma oportunidad de acceder a todo tipo de procedimientos que se practiquen en la Sanidad Pública.

Las desigualdades en el acceso a los recursos sanitarios, principalmente en relación con la distribución geográfica de la población, son cada vez más evidentes. En el caso concreto del tratamiento del cáncer son especialmente llamativas. Esta misma semana, la Dra. Pilar Garrido, presidenta de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), hacía referencia expresa a la constatación del hecho de que, hoy en día, no se garantiza la misma calidad asistencial ni se atiende a todos los pacientes oncológicos por igual en todo el territorio nacional. Y si preocupantes son las inequidades existentes a la hora de poder acceder a determinados fármacos, aún son mayores en lo que respecta a la radioterapia. Desgraciadamente hoy en día, un paciente con un cáncer que precise de radioterapia en España no tiene las mismas opciones en función de su localización geográfica. Y baste recordar que según los datos de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR), más de dos tercios de todos los pacientes con cáncer precisarán de radioterapia en algún momento de la evolución de su enfermedad. Las desigualdades en el acceso a la tecnología de última generación (IMRT, IGRT, SBRT, VMAT…) son notables y conocidas. Del mismo modo, la posibilidad de acceder a tratamientos complejos como la radioterapia intraoperatoria, la braquiterapia, la irradiación corporal total…, no es igual en todos los reinos de Taifas que conforman España. Algunas comunidades no tienen la posibilidad de ofertar determinados tratamientos por carecer de infraestructura, de inversión en tecnología o de posibilidad de optimizar la disponible, fiándolo todo a la posibilidad de derivar a los pacientes a otros centros. Así por ejemplo, un paciente joven, con buen estado general y diagnosticado de un adenocarcinoma de próstata de bajo riesgo podrá ser tratado, en función de donde viva, mediante cirugía, radioterapia externa o braquiterapia de alta o baja tasa de dosis, pero no igual en todas las Comunidades Autónomas. Con independencia de las ventajas e inconvenientes de cada alternativa, y aún asumiendo una igualdad de resultados clínicos, muchos pacientes serán privados de escoger la alternativa que mejor les parezca por no estar incluida en la cartera de servicios de su región de origen. Y si aún así solicitan ser valorados en otra Comunidad, tampoco habrá garantías de que lo consigan ya que la aceptación de la derivación dependerá, en última instancia, del centro de destino.

¿Y que decir también de los procedimientos quirúrgicos, tan dependientes de la habilidad y experiencia del cirujano? ¿Es equitativo que las posibilidades de curación de un paciente dependan de que su lugar de residencia coincida con al área de trabajo de un cirujano con experiencia en casos similares? Un paciente con un melanoma cutáneo puede ser intervenido mediante una extirpación exclusivamente de la lesión sin otras maniobras o completar la extirpación del tumor primario con un estudio selectivo del ganglio(s) centinela(s) si el cirujano y el médico nuclear de su hospital cuentan con la experiencia suficiente. ¿es equitativo que sea en función de su residencia geográfica?

Muchos oncólogos hacemos nuestras las palabras de la Dra. Garrido cuando afirmó ante Agustín Rivero, director de Farmacia del Ministerio de Sanidad, que “los profesionales creemos que no hay equidad en el acceso a los tratamientos oncológicos”

En definitiva, esta falta de equidad no es más que otra muestra de las debilidades de nuestra Sanidad Pública. Un sistema que, aunque cuenta con indudables ventajas y beneficios, necesita de una reforma total para poder seguir siendo útil más allá de vocingleras, e interesadas, defensas ultramontanas del statu quo actual. Y cuanto más tiempo tardemos los médicos en darnos cuenta de lo imprescindible de cambiar muchas de las decrépitas estructuras de nuestra Sanidad Pública, más se deteriorará la misma y más difícil será su arreglo. A nosotros nos toca: o mirar de frente a los problemas y plantear cuanto antes los cambios y medidas necesarias, por duras que sean contra el actual modelo tantos años establecido, u otros vendrán y nos impondrán sus cambios. Podemos quedarnos defendiendo conceptos tan falaces y vacíos de contenido como “la Equidad del Sistema Público” o podemos buscar la manera de recuperar esos valores aunque ello suponga remover toda la Sanidad Pública. De nosotros dependerá…

“Los grandes hombres comprenden la equidad. Los pequeños sólo se aprovechan de ella”
Confucio, pensador chino  (551 a.C.-479 a.C.)

Mitos y realidades en el tratamiento del cáncer…

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Hoy, 4 de febrero, se conmemora, un año más, el Día Mundial contra el Cáncer. Y un año más escucharemos las mismas opiniones vertidas, casi siempre, por los mismos opinadores. Una vez más, escucharemos como las tasas globales de supervivencia al cáncer han aumentado considerablemente, tanto en España como en Europa y resto del mundo avanzado. Y una vez más, escucharemos la sutil, a la vez que solapada, sugerencia de que dichos aumento está en relación directa con los formidables avances logrados en el desarrollo de nuevos, a la par que costosísimos, fármacos antitumorales, y como la cerrazón mental de nuestros gobernantes, de cualquier color, impide con sus múltiples trabas que estas nuevas drogas estén al alcance de cualquier paciente, sea cual sea su estado (y estadio tumoral…).

Y una vez más asistiremos impávidos a la proclama, ¿interesada, quizás?, que todos los que nos consideramos oncólogos debemos abrazar:

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Con la salvedad en esta ocasión de que la quimioterapia que cura no es ya la “tradicional”, sino aquella que descansa en los novísimos fármacos biomoduladores que copan ahora el frente antitumoral.

Y una vez más, nuestros medios de comunicación, imbuidos de la certeza de esta ecuación, olvidarán muy probablemente una necesaria información acerca de los “otros” tratamientos del cáncer, como son la cirugía y la radioterapia. Que quizás sean más modestos en su expresión pública, pero que atesoran entre ambos, y por separado, mayores logros en el aumento de la supervivencia de los pacientes con cáncer que cualquier quimioterapia.

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Pese a todo, y para solaz de todos los que reivindican el sacrosanto concepto de la “Medicina Basada en la Evidencia”, los datos disponibles ofrecen una perspectiva algo más cercana a la realidad:

La cirugía continúa siendo el pilar fundamental en el tratamiento y, por ende, en la curación del cáncer. Ninguna otra alternativa terapéutica consigue los resultados de una cirugía practicada por un cirujano oncológico experimentado. Por si sola, la cirugía es responsable de la curación de más del 50% de los tumores sólidos, y lo que los demás oncólogos aportamos muchas veces a la cirugía es, sin ser baladí, hacerla más conservadora y menos mutilante, como sucede con el cáncer de mama o los sarcomas de partes blandas de extremidades. ¿Cuántos tratamientos pueden ofrecer la misma contundencia que la cirugía?

El verdadero impacto de la quimioterapia en el aumento de la supervivencia de los tumores sólidos es, desgraciadamente, menos relevante de lo que pudiera parecer por la cantidad de opiniones vertidas sobre ella. Al menos, en lo que se refiere a la quimioterapia convencional. La aportación de estos tratamientos en la mejora de la supervivencia a 5 años de los cánceres sólidos se ha estimado entre un 2,1% y un 2,3%. Obviamente, más experiencia y seguimiento hacen falta para comprobar, realmente, cual esta siendo el impacto de los nuevos antineoplásicos dirigido contra dianas moleculares en la curación del cáncer. Pero hay un aspecto donde la quimioterapia ha demostrado especial utilidad, y ha sido y continúa siendo su utilización como potenciadora de los efectos de la radioterapia. Ejemplos como el cáncer de cabeza y cuello, de esófago, de recto o el cáncer de cérvix uterino, son claros exponentes del beneficio sinérgico de combinar radioterapia con fármacos antineoplásicos que potencien el efecto de las radiaciones sobre el tumor.

Es cierto que la supervivencia global del cáncer ha aumentado en los últimos años. Pero que lo ha hecho, principalmente, a costa del aumento en supervivencia de los dos tumores más prevalentes como son el cáncer de mama y el cáncer ce próstata, que representan casi dos tercios de los nuevos diagnósticos de cáncer. Y aquí han tenido mucho que ver las campañas de cribado poblacional de ambos tumores mediante la realización rutinaria de mamografías y determinaciones de PSA en individuos, por otro lado, muchas veces totalmente asintomáticos. Varias son las voces expertas que se han alzado en los últimos años frente a estas campañas masivas, apuntando la posibilidad de que estemos asistiendo a un sobrediagnóstico, con el consiguiente sobretratamiento en muchas ocasiones, de personas que aún albergando en su organismo focos de cáncer, nunca hubieran manifestado clínicamente la enfermedad a lo largo de su vida, y que la mejora en supervivencia es debida, precisamente, al tratamiento de estos tumores en estadios muy iniciales sin que las campañas de detección precoz hayan impactado en la supervivencia de los tumores más avanzados. 

Finalmente, la radioterapia, que muchas veces se presenta como un tratamiento poco más que accesorio en el cáncer es, sin embargo, una de las principales y más eficaces, junto con la cirugía, armas frente al cáncer. Más de dos tercios de todos los pacientes diagnosticados de cáncer precisarán de radioterapia en algún momento de la evolución de su enfermedad. En más de un 40% de los pacientes curados de un cáncer, la radioterapia ha tenido un papel destacado, y un 16% de las curaciones del cáncer es directamente atribuible a la radioterapia de manera exclusiva. Frente a estas cifras, la radioterapia representa, al menos en Inglaterra dado que en España no hay datos similares, tan solo un 5% del gasto público destinado al tratamiento del cáncer. ¿Hay quién de más por tan poco? Y, sin embargo, la radioterapia continúa siendo la gran desconocida en la batalla frente al cáncer, siempre envuelta en un halo de toxicidad pese a su eficacia. Y aquí es donde los oncólogos radioterápicos tenemos gran parte de la responsabilidad y debemos hacer autocrítica. No hemos sabido transmitir ni comunicar la eficacia de la radioterapia contra el cáncer. Antes bien, muchas veces, demasiadas quizás, nos centramos exclusivamente en la toxicidad del tratamiento y en las posibles complicaciones futuras sin pararnos a pensar que, en la mayoría de ocasiones, el peor efecto secundario de un tratamiento es no curar al paciente. Deberíamos dejar de focalizar nuestra actividad en unos efectos secundarios que existen como con cualquier otro tratamiento pero que son, en la mayoría de ocasiones, predecibles, anticipables y manejables por oncólogos expertos, y volcarnos en hacer más hincapié en los buenos resultados en supervivencia que se obtienen con radioterapia, muchas veces evitando cirugías mutilantes y conservando el órgano y su función en el caso de tumores de cabeza y cuello, recto o vejiga, o evitando posibles secuelas que impactan negativamente en la calidad de vida de los pacientes, como en el caso del cáncer de próstata. La radioterapia es y será, junto con la cirugía, uno de los cimientos sobre los que habrá que seguir construyendo, ahora y en el futuro, el tratamiento del cáncer.

“Nada en la vida debe ser temido, solamente comprendido. Ahora es el momento de comprender más, para temer menos.”

Marie Curie (1867-1934)

Top 15 de la Oncología Radioterápica en España en 2013

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Ahora que llegamos al final del 2013, toca hacer balance y resumen de lo hecho este año. Y, como sucede en otros ámbitos, también es un buen momento para repasar que ha aportaciones ha hecho la Oncología Radioterápica española al tratamiento del cáncer.

Revisar todo tipo de publicaciones en revistas, libros o similares, ponencias y comunicaciones en cursos, jornadas, seminarios o reuniones, está más allá de la intención de esta entrada, y tan sólo se pretende reflejar el impacto que los oncólogos radioterápicos españoles hemos tenido este último año en la literatura científica más reconocida. Por tanto, esta revisión se ha limitado a las publicaciones incluidas en una base de datos de reconocido prestigio como PubMed, y a las revistas indexadas en la misma. Además, esta alternativa permite hacer también una visión comparativa con los países de nuestro entornó.

En este pasado 2013 los Oncólogos Radioterápicos españoles cuentan con un total de 44 referencias en PubMed entre artículos originales, artículos de revisión y cartas al editor. El listado completo puede pinchando sobre este enlace: PubMed_España_2013

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Aunque el número de publicaciones está cercano a la media europea, como puede verse en la figura, aún estamos muy lejos del nivel científico alcanzado por aquellos países a los que pretendemos asemejarnos. Las causas de esta enorme diferencia son fáciles de intuir. “Investigar en España es llorar”, decía Don Santiago Ramón y Cajal, y no sin razón. La investigación, tanto básica como clínica, ha sido tradicionalmente despreciada en España, tanto en el sistema público como en la asistencia privada. Y de esos polvos, estos lodos. Y esto es un aspecto que debemos tratar de mejorar.

El grueso de publicaciones se ha basado en los resultados de la investigación clínica y sólo un 7% hacen referencia a trabajos de investigación básica en laboratorio. Las áreas de interés de los oncólogos españoles a la hora de publicar sus resultados se centra, mayoritariamente, en los tumores de cabeza y cuello (23%) seguidos del cáncer de próstata (9%) y del cáncer de mama (7%).

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Las siguientes 15 publicaciones son las que, a mi juicio, mayor impacto han tenido este 2013. Obviamente, es una apreciación subjetiva y alguien podrá echar en falta algún artículo concreto o cuestionar la gradación establecida, pero la mayoría de los artículos mencionados merecen estarlo y son un fiel reflejo de la actividad científica de la Oncología Radioterápica en España.

Top 15 de la Oncología Radioterápica en España en 2013:

  1. Rodríguez N, Sanz X, Dengra J, Foro P, Membrive I, Reig A, Quera J, Fernández-Velilla E, Pera O, Lio J, Lozano J, Algara M.Five-year outcomes, cosmesis, and toxicity with 3-dimensional conformal external beam radiation therapy to deliver accelerated partial breast irradiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Dec 1;87(5):1051-7. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.08.046. Este excelente trabajo recoge los resultados de un estudio que compara la eficacia, toxicidad y estética del tratamiento conservador de la mama comparando la irradiación parcial acelerada (IPM) frente a la irradiación de toda la mama (RTM) utilizando radioterapia externa. Este estudio refleja perfectamente como no hace falta disponer de los ultimísimos avances y tecnología para realizar un magnífico trabajo. Tan solo es necesario un buen diseño, adecuado y adaptado a las necesidades, y un excelente desarrollo.
  2. Martínez-Monge R, Cambeiro M, Rodríguez-Ruiz ME, Ramos LI, San-Julián M, Alcalde J, Jurado M. A proposal for the stratification of the risk of locoregional failure after surgical resection, perioperative high dose rate brachytherapy, and external beam irradiation: The University of Navarre predictive model. Brachytherapy. 2013 Nov 30. doi:pii: S1538-4721(13)00388-7. 10.1016/j.brachy.2013.11.001. El objetivo de los autores de este interesante trabajo es desarrollar un modelo de predicción clínica de fracaso locorregional después de la resección quirúrgica completa seguida de braquiterapia perioperatoria de alta tasa de dosis y radioterapia externa en pacientes con tumores de distinta localización. Gracias a la enorme experiencia de los autores en el campo de la braquiterapia, se consigue generar un modelo predictivo de cuatro niveles que parece ser válido para un número de diferentes tumores comunes y entornos clínicos.
  3. Lara PC, López-Peñalver JJ, Farias VD, Ruiz-Ruiz MC, Oliver FJ, Ruiz de Almodóvar JM. Direct and bystander radiation effects: A biophysical model and clinical perspectives. Cancer Lett. 2013 Sep 14. doi:pii: S0304-3835(13)00659-9. 10.1016/j.canlet.2013.09.006. Los autores hacen una elegante revisión de dos aspectos de sumo interés acerca del as bases de actuación de la radioterapia. Es indudable que la radioterapia, como tratamiento selectivo que es, tiene un efecto fundamentalmente local, allí donde se administra. Sin embargo, cada vez cobra mayor interés el estudio de los efectos que distancia del área irradiada tiene una dosis de radioterapia, el llamado efecto abscopal. Este efecto, que ahora empieza a comprenderse en mayor profundidad, jugará sin duda un papel relevante en la radioterapia del futuro.
  4. Tovar I, Expósito J, Jaén J, Alonso E. Underuse of radiotherapy in lung cancer has negative consequences for patients.J Thorac Oncol. 2013 Jan;8(1):62-7. doi: 10.1097/JTO.0b013e3182745640. La radioterapia ha demostrado ser un tratamiento eficaz cuando se utiliza solo o con otras terapias en el cáncer de pulmón. Sin embargo, la infrautilización de la radioterapia no es infrecuente. El objetivo de esta investigación fue evaluar el uso de la radioterapia como tratamiento inicial para el cáncer de pulmón en una región del sur de Europa. Los resultados de este estudio nos ponen frente a una realidad que no es en absoluto agradable para la oncología española. La infrautilización de la radioterapia para el tratamiento del cáncer de pulmón, tal y como se refleja en el análisis, debería ser motivo de reflexión inmediata. De acuerdo con la literatura, el aumento de supervivencia atribuible a la utilización de la radioterapia en pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón no microcítico varía desde 1,8 hasta 14,1 meses. La infrautilización de la radioterapia en la región estudiada correspondería a una pérdida de más de 3.000 meses en el tiempo de supervivencia.
  5. Kirisits C, Rivard MJ, Baltas D, Ballester F, De Brabandere M, van der Laarse R, Niatsetski Y, Papagiannis P, Hellebust TP, Perez-Calatayud J, Tanderup K, Venselaar JL, Siebert FA. Review of clinical brachytherapy uncertainties: Analysis guidelines of GEC-ESTRO and the AAPM. Radiother Oncol. 2013 Nov 30. pii: S0167-8140(13)00563-X. Doi: 10.1016/j.radonc.2013.11.002. Una reducción sustancial de las incertidumbres en la braquiterapia clínica debe dar lugar a un mejor resultado en términos de aumento del control local y efectos secundarios reducidos. Este estudio reflefja el esfuerzo realizado por el grupo de trabajo de ESTRO (European SocieTy for Radiotherapy and Oncology) BRAPHYQS (Brachytherapy Physics Quality Assurances System) para identificar, agrupar, y cuantificar los tipos de incertidumbres y su importancia relativa.
  6. Macias VA, Blanco ML, Perez-Romasanta LA. Initial experience with stereotactic body radiation therapy for localized prostate cancer using helical tomotherapy. Clin Transl Oncol. 2013 Aug 9. En este estudio prospectivo los autores pretenden evaluar la aparición y grado de toxicidad urinaria en pacientes con adenocarcinoma de próstata tratados con radioterapia estereotáctica extracraneal (SBRT) empleando una técnica de tomoterapia helicoidal. El enorme interés de este estudio radica en abordar un concepto de tanto impacto como es la posibilidad de reducir el tiempo necesario para el tratamiento de uno de los tumores más prevalentes, con la consiguiente mejora en la calidad de vida de los pacientes y contribuyendo a la optimización de los recursos disponibles.
  7. Martínez Carrillo M, Tovar Martín I, Martínez Lara I, Ruiz de Almodóvar Rivera JM, Del Moral Ávila R. Selective use of postoperative neck radiotherapy in oral cavity and oropharynx cancer: a prospective clinical study. Radiat Oncol. 2013 Apr 28;8:103. doi: 10.1186/1748-717X-8-103. En la radioterapia postoperatoria del cáncer de cabeza y cuello, el volumen de irradiación de las áreas ganglionares suele ser el misma que la extensión de la disección previa. Los autores idearon un protocolo de irradiación selectiva según el riesgo estimado para cada uno de los niveles disecados. La irradiación electiva de las áreas del cuello de acuerdo a los criterios de riesgo establecidos en el protocolo se asoció con un patrón de recidivas locales similar al observada después de la irradiación del estándar de todas las áreas ganglionares del cuello pero con una reducción significativa en el volumen de irradiación y en la toxicidad secundaria.
  8. Guinot JL, Arribas L, Tortajada MI, Crispín V, Carrascosa M, Santos M, Mut A, Vendrell JB, Pesudo C, Chust ML.From low-dose-rate to high-dose-rate brachytherapy in lip carcinoma: Equivalent results but fewer complications.Brachytherapy. 2013 Nov-Dec;12(6):528-34. doi: 10.1016/j.brachy.2013.05.007. Este estudio refuerza el papel, algo olvidado hoy en día, de la braquiterapia como tratamiento curativo del carcinoma epidermooide de labio. Los autores comparan, retrospectivamente, la braquiterapia de alta tasa de dosis (HDR) frente a la braquiterapia con dosis baja tasa (LDR) en pacientes con carcinoma epidermoide de labio T1-T4. Tanto la braquiterapia con LDR como con HDR es eficaz en el control local y la supervivencia de pacientes con carcinomas epidermoides de labio, pero la braquiterapia HDR se asocia con una menor incidencia de complicaciones en el seguimiento.
  9. Cacicedo J, Casquero F, del Hoyo O, Gomez-Iturriaga A, Martinez-Indart L, Lopez JL, Bilbao P.Definitive radiotherapy for T1 glottic squamous cell carcinoma: a 15-year Cruces University Hospital experience.Clin Transl Oncol. 2013 Nov;15(11):925-31. doi: 10.1007/s12094-013-1025-1. Este trabajo muestra la experiencia del Hospital de Cruces (Bilbao) en el tratamiento con radioterapia exclusiva del carcinoma glótico T1 N0. Los resultados de la serie analizada demuestran que la radioterapia como tratamiento único ofrece una alta probabilidad de control local y una tasa de supervivencia excelente en casos seleccionados de tumores malignos de cuerdas vocales.
  10. Cerezo L, López C, de la Torre A, Suárez D, Hervás A, Ruiz A, Ballestín C, Martín M, Sandoval P. Incidence of human papillomavirus-related oropharyngeal cancer and outcomes after chemoradiation in a population of heavy smokers. Head Neck. 2013 Apr 25. doi: 10.1002/hed.23366. La incidencia carcinomas orofaríngeos relacionados con el virus del papiloma humano (VPH) está aumentando en todo el mundo. El propósito de este estudio fue analizar la incidencia en nuestro país, y determinar la influencia del estado de infección por VPH en la supervivencia entre una población con tumores de orofaringe y extremadamente fumadora. La incidencia de VPH se analizó en 102 pacientes con tumores en estadio II-IV tratados con radioquimioterapia. La incidencia de carcinomas orofaríngeos relacionados con el VPH en España es similar a la reportada en otros países europeos. En esta muestra de los grandes fumadores, se observó una tendencia no significativa para mejorar los resultados en pacientes que eran VPH postivos.
  11. Cacicedo J, Navarro A, Alongi F, Gómez de Iturriaga A, Del Hoyo O, Boveda E, Casquero F, Perez JF, Bilbao P. The role of re-irradiation of secondary and recurrent head and neck carcinomas. Is it a potentially curative treatment? A practical approach. Cancer Treat Rev. 2014 Feb;40(1):178-89. doi: 10.1016/j.ctrv.2013.08.002. La recidiva locorregional continúa siendo un problema de primera magnitud en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello a pesar de los avances terapéuticos, incluyendo el fraccionamiento alterado y la adición de la quimioterapia a la radiación. De hecho, los tumores primarios recurrentes y segundo que ocurren en la zona previamente irradiado son reto clínico común. El propósito de esta revisión es evaluar los principales problemas en el ámbito de una reirradiación con respecto a la evidencia disponible en la actualidad. Los autores revisan y discuten tanto las nuevas estrategias de tratamiento como los criterios para definir los candidatos ideales para someterse a una reirradiación con el objetivo de describir un enfoque práctico para estos pacientes.
  12. Sabater S, Sevillano MM, Andres I, Berenguer R, Machin-Hamalainen S, Müller K, Arenas M. Reduction of rectal doses by removal of gas in the rectum during vaginal cuff brachytherapy.Strahlenther Onkol. 2013 Nov;189(11):951-6. doi: 10.1007/s00066-013-0427-x. El objetivo de este trabajo fue evaluar si la reducción de volumen en relación con la eliminación del gas en el recto podría traducirse en menores dosis a órganos de riesgo durante la braquiterapia de la cúpula vaginal. Los resultados demostraron que el volumen de recto irradiado se redujo significativamente después de la eliminación de gases. Tal disminución de volumen representó una reducción significativa en todos los parámetros analizados en los histogramas dosis-volumen (DVH) rectales. La conclusión de los autores es que la eliminación de bolsas de gas es una maniobra simple y de bajo costo que disminuye los parámetros de dosis rectal en la braquiterapia endovaginal.
  13. Henríquez-Hernández LA, Valenciano A, Foro-Arnalot P, Alvarez-Cubero MJ, Cozar JM, Suárez-Novo JF, Castells-Esteve M, Ayala-Gil A, Fernández-Gonzalo P, Ferrer M, Guedea F, Sancho-Pardo G, Craven-Bartle J, Ortiz-Gordillo MJ, Cabrera-Roldán P, Herrera-Ramos E, Lara PC. Polymorphisms in DNA-repair genes in a cohort of prostate cancer patients from different areas in Spain: heterogeneity between populations as a confounding factor in association studies. PLoS One. 2013 Jul 23;8(7):e69735. doi: 10.1371/journal.pone.0069735. Las diferencias en la distribución de los genotipos entre individuos del mismo origen étnico constituyen un factor importante confusión comúnmente infravalorado en estudios de asociación en radiogenomica. Los autores analizaron y compararon las frecuencias genotípicas y alélicas, así como los análisis de haplotipos, entre muestras de pacientes con cáncer de próstata procedentes de diferentes poblaciones españolas. Los autores observaron que la distribución de los genotipos de 4 de cada 10 SNPs fue estadísticamente diferente entre las poblaciones estudiadas, mostrando las mayores diferencias entre Andalucía y Cataluña.
  14. Calvo FA, Sole CV, Cambeiro M, Montero A, Polo A, Gonzalez C, Cuervo M, San Julian M, Garcia-Sabrido JL, Martinez-Monge R. Prognostic value of external beam radiation therapy in patients treated with surgical resection and intraoperative electron beam radiation therapy for locally recurrent soft tissue sarcoma: a multicentric long-term outcome analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2014 Jan 1;88(1):143-50. doi: 10.1016/j.ijrobp.2013.10.021. Este trabajo muestra los resultados obtenidos cuando centros con experiencia suficiente en una técnica de de tratamiento determinada aúnan sus esfuerzos para poder obtener resultados con el suficiente peso como para establecer una alternativa terapéutica. En este caso, los autores recogen la experiencia de 3 grandes hospitales (H. U. Gregorio Marañón de Madrid, Clínica Universitaria de Navarra y H. U. Ramón y Cajal de Madrid) en el empleo de la radioterapia intraoperatoria como parte del tratamiento multidisciplinar de las recidivas locales de los sarcomas de partes blandas

Y, finalmente, un artículo que, aunque no incluido aún en PubMed, es, probablemente, de los más interesantes que han publicado los Oncológos Radioterápicos españoles en 2013. Este trabajo se adentra en un terreno que para muchos es ignoto pero que no es el futuro, sino ya un presente que afecta a la Oncología Radioterápica, opero también a todas las áreas de la Medicina y, probablemente, de la sociedad actual, como son las tecnologías de la información y la comunicación (TICs). Estas TICs comprenden el conjunto de recursos, procedimientos y técnicas usadas en el procesamiento, almacenamiento y transmisión de información, haciendo referencia cada vez más al empleo de dispositivos muy distintos a lo que tradicionalmente se entiende por ordenador, por ejemplo, con un teléfono móvil o una tableta digital, con capacidad de operar en red mediante. Y este artículo enseña el camino que debe seguir la Oncología Radioterápica para adoptar estas nuevas vías de comunicación y trabajo.

15. Gomez-Iturriaga A, Bilbao P, Casquero F, Cacicedo J, Crook J. Smartphones and  tablets: Reshaping radiation oncologists’ lives, Reports of Practical Oncology & Radiotherapy, Volume 17, Issue 5, September–October 2012, Pages 276-280 La práctica de la Oncología Radioterápica ha sido siempre una disciplina que se apoya en el empleo de los últimos avances en tecnología. Los smartphones y tablets son dispositivos de mano siempre conectados a una fuente de información y capaz de proporcionar actualizaciones instantáneas, que permiten a los médicos acceder a la información más actualizada y proporcionar apoyo a las decisiones en el punto de atención. La proliferación y generalización en el uso diario de estos dispositivos motivó que los autores hagan un revisión muy completa de la utilidad de los mismos para la práctica diaria de la oncología radioterápica.

“Por lo menos una vez al año todo el mundo es un genio”
Georg Christoph Lichtenberg, científico y escritor alemán, 1742-1799

Joan Massagué y la necesidad de Hospitales Oncológicos en España

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Hace unos pocos días se celebró en Madrid el 8ª Congreso del Grupo Español de Pacientes con Cáncer (GEPAC) en el que tuve el privilegio de participar. Allí se suscitó un interesante debate acerca del futuro, o los futuros, del tratamiento del cáncer. Uno de los aspectos que se mencionó fue la ausencia, en España, de centros públicos dedicados en exclusiva al cáncer, a diferencia del resto de países más avanzados de la Unión Europea o de los Estados Unidos de América. En España carecemos de centros de referencia como pueden ser el Royal Marsden o el Christie Hospital en el Reino Unido, el Institute Gustave Roussy o el Institute Curie en Francia, el Nederlands Kanker Instituut (NKI) o el Erasmus MC – Daniel den Hoed en los Países Bajos o el Charité Comprehensive Care Center en Alemania, por citar tan solo unos pocos ejemplos.

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A diferencia de ellos, España dispone de numerosos (muchas veces pequeños y quizás excesivos) Servicios de Oncología Médica y Oncología Radioterápica dispersos por muchos hospitales en distintas localizaciones. Por supuesto, tampoco existen Servicios de Cirugía, Radiología, Anatomía Patológica, etc., dedicados con exclusividad a la atención y tratamiento de pacientes con cáncer, más allá del interés particular que los diferentes médicos puedan tener. Simultáneamente, otro hecho importante añade más interés al debate sobre la necesidad de contar con centros monográficos para el cáncer: el español Joan Massagué ha sido nombrado director científico del Instituto Sloan-Kettering, uno de los centros de investigación contra el cáncer más importantes de EEUU. Más allá de lo que supone como reconocimiento para uno de los científicos más relevantes de las últimas décadas en el campo del cáncer, el nombramiento de Joan Massagué al frente de tan prestigiosa institución sugiere un interesante debate: ¿hubiera sido posible un reconocimiento similar al Dr. Massagué en la actual Sanidad Pública española?

Empezando por lo más básico: en España no existe ni un sólo centro público monográfico dedicado al cáncer que pueda compararse al Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Algo que es habitual en los sistemas públicos de salud europeos parece que es impensable en la Sanidad Pública española, aunque no en la Sanidad Privada donde sí hay centros monográficos en nuestro país. Y las razones se escapan a la comprensión. Cuando se plantea esta necesidad, en seguida surgen voces, curiosamente de muchos que se precian como oncólogos, que se oponen. En su lugar, defienden que ya existen servicios especializados de referencia en diferentes hospitales, y que lo que hay que hacer “es derivar los pacientes a ellos”. ¿Por qué esta oposición frontal a los centros especializados y dedicados al tratamiento del cáncer? ¿Es por un problema de egos? ¿Porque muchos prefieren ser cabeza de ratón antes que cola de león? Incluso se llega a hablar de “guetos” al referirse a la creación de centros dedicados en exclusiva al cáncer, olvidando quizás experiencias tan satisfactorias para el sistema público de salud como el Hospital Nacional de Parapléjicos de Toledo que tan excelentes resultados cosecha…

(Por cierto, no deja de resultar llamativo que cuando muchos se jactan de la no necesidad de contar con centros públicos dedicados en exclusiva al cáncer, y se llenan la boca hablando de “la idoneidad del enfoque y tratamiento multidisciplinar del cáncer” y de la absoluta e imprescindible “necesidad de Comités de Tumores multidisciplinares” no sean conscientes, por ejemplo, de que el 70% de los pacientes con cáncer precisarán radioterapia en algún momento en la evolución de su enfermedad, y que muchos hospitales públicos carecen de servicios de Oncología Radioterápica así que, de acuerdo a sus manifestaciones, tampoco deberían contar con servicios de Oncología Médica ni con cirujanos que operasen tumores, ni realizar actividad oncológica ya que no cumplen con la tan cacareada “multidisciplinariedad”…)

Un centro monográfico aportaría innegables ventajas tanto en la asistencia clínica como en la docencia e investigación para el tratamiento de pacientes con cáncer. Desde un punto de vista asistencial, los centros dedicados permiten concentrar inversiones y tecnología de vanguardia, optimizando la utilización de los recursos al tiempo que permite aumentar la experiencia de los profesionales. Es innegable que a mayor experiencia con un determinado procedimiento, por ejemplo con el empleo de la determinación del ganglio centinela en tumores de mama o melanomas, mayor fiabilidad tendrán los resultados. Y esto es igualmente aplicable a otras técnicas diagnósticas, intervenciones quirúrgicas complejas o a técnicas especiales de administración de quimioterapia o radioterapia. A nadie se le escapa que la inversión en tecnología, cada día más costosa, es tanto más rentable cuanto más cualificado y mayor experiencia tenga el centro que se beneficia de la misma, y que deben ser estos centros los que lideren los avances tecnológicos. Por otra parte, la investigación en oncología, tanto la básica como la traslacional, se verían facilitadas. Basta comprobar en la literatura científica la producción anual de los más prestigiosos Centros Oncológicos internacionales y compararla frente a la de los “equipos multidisciplinares” tan abundantes en nuestro país. A día de hoy en España, y en palabras del Dr. Massagué, “…[en la investigación oncológica] ha habido muchas deficiencias, muchas exageraciones, muchas inversiones hechas a la ligera, ha habido aprovechados que quieren institutos en cada parada de metro…” La importancia de las investigaciones realizadas en el Instituto Sloan-Kettering que dirigirá el Dr. Massagué se acrecienta al estar vinculado al hospital oncológico Memorial Center. En España han quedado recientemente de manifiesto las dificultades, no exentas de polémica, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), referencia en la investigación básica en oncología, para poder trasladar la misma “del laboratorio a la cama” y realizar ensayos clínicos con pacientes. La posibilidad de centralizar los ensayos clínicos permitiría aumentar el reclutamiento para los mismos al poder ofrecerles a un mayor número de pacientes esta posibilidad. No es infrecuente observar comunicaciones a distintos congresos de estudios muy similares en cuanto a su diseño y objetivos, procedentes de diferentes centros de un mismo país, o de una misma comunidad, pero con un número pequeño de pacientes incluidos, lo que le resta mucho poder a los resultados. Parece lógico plantear si no serían mejores y más robustos los resultados obtenidos a partir un solo estudio, pero con un mayor número de pacientes, antes que los intuidos a partir de varios estudios similares con un menor número de pacientes cada uno. Finalmente, las posibilidades docentes que proporcionaría un hospital oncológico integral no deberían ser pasadas por alto. La formación de especialistas en las distintas áreas de atención del cáncer, tanto médicos como científicos y otros profesionales de la salud, se beneficiaría de disponer de centros con un gran volumen de pacientes y suficiente casuística, lo que redundaría en un mejor aprendizaje y formación.

En definitiva, no se trata tanto de reemplazar la atención oncológica que se dispensa en muchos hospitales de la red pública, sino de contribuir a mejorar la misma, centralizar recursos, aprovechar infraestructuras, evitar la atomización de las inversiones y, en resumen, favorecer un salto de calidad en la investigación, diagnóstico y tratamiento del cáncer.

5 recomendaciones de buena práctica clínica en Oncología Radioterápica #ASTRO13

Recomendaciones que la Sociedad Americana de Oncología Radioterápica considera fundamentales para la buena práctica clínica:
1.- Emplear esquemas de tratamiento acelerados en cáncer de mama en estadios iniciales: hipofraccionamiento acelerado, irradiación parcial acelerada
2.- Desaconseja el empleo de IMRT para la planificación de la radioterapia en cáncer de mama
3.- Recomienda el uso de la dosis única para el tratamiento de las metástasis óseas
4.- Aconseja la observación y seguimiento estrecho en el cáncer de próstata de bajo o muy bajo riesgo
5.- Desaconseja el empleo de radioterapia con protones para el tratamiento del cáncer de próstata fuera de ensayos clínicos
Estas recomendaciones, aunque no sean extremadamente novedosas, son, sin duda, merecedoras de una absoluta atención y representan, realmente, un cambio en la práctica clínica diaria.
http://news.cision.com/american-society-for-radiation-oncology/r/astro-releases-list-of-five-radiation-oncology-treatments-to-question-as-part-of-national-choosing-w,c9470855

¿Existió la radioterapia en la antigüedad? Los monumentos megalíticos de la Edad de Bronce

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Las edificaciones megalíticas celtas, como Stonehenge, continúan siendo uno de los grandes misterios de la arquitectura humana. El por qué de su construcción, su utilidad real o su significado religioso constituyen un reto permanente para arqueólogos de todas las épocas. Este gran monumento de finales del neolítico (~3100-2500 a. C) esta construido con grandes bloques de arenisca y arenisca azul (bluestone), ricas en cuarzo y feldespato, arenisca micácea y pequeños bloques de granito que se disponen en forma de círculos concéntricos con un altar central de significado y utilidad inciertas. Se ha especulado con que podría estar en relación con prácticas religiosas, con enterramientos rituales o, incluso, tratarse de un observatorio astronómico. Pero en 2008 los arqueólogos británicos Tim Darvill y Geoffrey Wainwright sugirieron la hipótesis de que Stonehenge fuese, en realidad, un antiguo lugar de peregrinaje y sanación, una suerte de “Lourdes” del Neolítico y que hasta allí se desplazaban los enfermos para curarse. Esta idea se sustenta en parte por los hallazgos en los enterramientos allí realizados de huesos con traumatismos y deformidades o de cráneos con indicios de haber sido trepanados. Además, el análisis de estos restos ha revelado que el origen de muchos de estos cuerpos allí enterrados no pertenecía al área geográfica de Stonehenge. Las propiedades curativas atribuidas a Stonehenge se transmitieron a lo largo de los siglos en la cultura popular. Así, el reconocido poeta británico del s. XIII Layamon (o Laghamon) escribió acerca de Stonehenge:

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De acuerdo al trabajo de los dos investigadores citados, la clave en las propiedades sanatorias de Stonehenge estaría en su círculo más interno, el formado por las “piedras azules” (bluestones), que serían utilizadas bien como amuletos que se portaban en contacto con la piel o bien tras ponerlas en contacto con el agua y usando esta misma que adquiría sus propiedades curativas. Lo que llama la atención de estas piedras azules, que pesan entre 3 y 6 toneladas cada una, es que son rocas ígneas (principalmente doleritas y riolitas volcánicas) que solamente se encuentran en cantidad suficiente en Preseli Hills, en Gales, a más de 250 Km. de su emplazamiento final en Wiltishire, en el sur de Inglaterra, y que debieron ser trasladadas con enorme esfuerzo hasta su emplazamiento definitivo teniendo en cuenta los medios de la época.

Pero si interesante parece la historia de Stonehenge, sin duda lo es más la de otro monumento megalítico de la Edad de Bronce, Mên-an-Tol (“piedra agujereada” en la lengua de Cornualles) localizado en los páramos del norte de Madron, en Cornwall, Reino Unido. Mên-an-Tol consta de tres piedras de granito verticales: una piedra redonda con su centro agujereado junto con dos piedras verticales pequeñas a cada lado, por delante y por detrás del agujero. Su antigüedad es incierta, pero por lo general se le asigna a la Edad de Bronce. De acuerdo a la tradición, esta piedra tiene la reputación de curar y vigorizar a las personas que pasan a través de ella. Se conoce de la realización de rituales tradicionales en que participaban niños desnudos que pasaban tres veces a través de la piedra agujereada arrastrándose posteriormente a lo largo de la hierba tres veces en dirección este. Este ritual se creía que podía curar la escrófula (una forma de tuberculosis) y el raquitismo. Igualmente, los adultos que buscaban alivio del reumatismo, de problemas de la columna vertebral o incluso de la malaria, debían arrastrarse a través del agujero nueve veces contra el sol. [Francis Jones, The Holy Wells of Wales, Univ of Wales Press, Cardiff, 1954] Durante siglos, estas tradiciones se han mantenido y han sido innumerables los enfermos que han buscado su cura en Mên-an-Tol. [Evans-Wentz, W. Y. (1911), The Fairy-Faith in Celtic Countries, London: H. Frowde (Reprinted 1981 by Colin Smythe)] El arqueólogo Paul Devereux demostró que los niveles de radiación alrededor de los bordes interiores del agujero son aproximadamente el doble de los niveles de la radiación de fondo del entorno. [The Sacred Place: The Ancient Origin of Holy and Mystical Sites. Paul Deveraux, Cassell Illustrated 2000]

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Monumentos similares, consistentes en grandes rocas agujereadas, se han localizado en otros muchos puntos del planeta. En Michinhampton, en el condado de Gloucestershire (Reino Unido), se encuentra la conocida como Long Stone. Esta losa de piedra caliza tiene dos agujeros y, de acuerdo al folclore popular, las madres pasaban a sus hijos a través del mayor de los mismos para curarlos de la tos ferina, la viruela, el raquitismo y “otras enfermedades infantiles”. Una práctica similar se realizaba en Tolvan Stone, también en Cornwall. Aquí la ceremonia involucraba el paso del niño nueve veces a través del agujero, alternativamente de un lado a otro. En Irlanda se encuentra Tobernaveen Holed Stone, una losa de granito que se eleva 2 m por encima del suelo, y probablemente se extiende bastante más debajo de la tierra y que se han mantenido en posición vertical durante siglos Presenta una abertura de aproximadamente 1 m por 75 cm. Se cree que en tiempos se utilizaba para la realización de ritos paganos. Según la tradición popular, los niños que sufrían de sarampión u otras enfermedades infantiles buscaban su curación pasando través del orificio de la losa. [W.G. Wood-Martin, Traces of the Elder Faiths of Ireland, 1902]

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Construcciones similares se han encontrado en los Países Bajos (Hunebedden), Rusia, Estados Unidos (Burnt Hill Site-Western Massachusetts; Mystery Hill, North Salem, New Hampshire), India (Chokahatu) o en el norte de Ghana (Tonna’ab)

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La existencia de estos monumentos, así como la leyenda de sus propiedades curativas transmitida a lo largo de los tiempos, apoya la hipótesis del conocimiento que nuestros antepasados tenían del efecto beneficioso de la irradiación a dosis bajas. Este concepto, ahora conocido como “hormesis por radiación” ya ha sido comentado en anteriores entradas de este blog (ver “Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una Hipótesis a Valorar?”, “Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas” y “Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras”). En los últimos años, la hormesis por radiación ha generado un renovado interés, y el Modelo Hermético se contrapone actualmente al tradicional Modelo Lineal sin Umbral (LNT, Linear No-Threshold), vigente desde los años 50.

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La hormesis hace referencia a los efectos beneficiosos para la salud que se asocian con la irradiación a dosis bajas, y suponen una suerte de radioterapia primitiva. La relación con los monumentos megalíticos de la Edad de Bronce vendría determinada por la radiactividad asociada a los minerales con los que están edificados. La tabla recoge las emisiones de Uranio-238 y Torio-232 que emiten distintas rocas y minerales y que constituirían la base física que explica los fenómenos de hormesis.

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Estos hechos refuerzan la idea de que nuestros antepasados conocían, ya en la Edad de Bronce, los efectos de la radiación sobre el organismo, aunque no pudieran explicarla. Y de la posibilidad de su empleo para el tratamiento de distintas enfermedades. Y, quizás, sí existió la radioterapia en la antigüedad…

Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras

Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una Hipótesis a Valorar?

Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas

Como sucede con frecuencia en Medicina, la explicación de un determinado fenómeno o comportamiento se conoce en detalle largo tiempo después de haber comprobado su eficacia clínica. Y la hormesis por radiación, entendida como el efecto beneficioso de dosis bajas de radiación ionizante, no es una excepción. Es ahora cuando estamos comprendiendo y siendo capaces de demostrar los mecanismos moleculares subyacentes a este fenómeno, y que están intrínsecamente ligados con los mecanismos de homeostasis celular.

En las células de cualquier organismo vivo, y por ende, en las células humanas, se producen continuamente daños en su ADN aún en ausencia de radiaciones ionizantes. Estos daños al ADN celular son debidos, en gran parte, a la formación de especies reactivas de oxigeno, comúnmente conocidos como “radicales libres”. Estos radicales libres son los responsables de los fenómenos de envejecimiento y muerte celular, y suponen un mecanismo fisiológico de control para la eliminación de células dañadas u obsoletas. A nivel de los tejidos, el sistema inmunitario se encarga fisiológicamente de la eliminación de las células dañadas. Estos sistemas de control funcionan a modo de una red eficiente que mantiene la homeostasis del organismo frente a los desafíos constantes de dosis potencialmente tóxicos provenientes de diversos agentes tanto de fuentes endógenas como ambientales. En este contexto, la radiación ionizante a bajas dosis desempeña un papel fundamental en el mantenimiento y potenciación de los sistemas de control de la homeostasis humana. Se ha propuesto que las dosis bajas de radiación ionizante favorecen la desintoxicación por el aumento de antioxidantes, la prevención de daño persistente en el ADN, probablemente por estimular los mecanismos de reparación, y la eliminación de las células dañadas, ya sea por la apoptosis o medida por un aumento en la respuesta inmune.

Estos fenómenos han sido exquisita y magníficamente explicados en un reciente artículo de la Dra. Meritxell Arenas y cols. en la revista Strahlentherapie und Onkologie que revisan en profundidad los mecanismos que explican las acciones que las dosis bajas de radiación ionizante tienen sobre la homeostasis de los tejidos humanos. Esta tabla, tomada de dicha revisión, resume los principales mecanismos de acción de las dosis bajas de radiación:

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Hay que recordar una vez más, que en la radiación a dosis alta prevalecen los daños celulares, moleculares y genéticos y no se observan estas respuestas de adaptación.

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Igualmente, Rödel et al. describen los mecanismos que explican la eficacia antiinflamatoria de la irradiación a dosis bajas. Los autores revisan la evidencia acumulada durante la última década acerca de la modulación de multitud de procesos inmunológicos por efecto de las dosis bajas de radiación ionizante y que han sido explorados in vitro e in vivo. Estos incluyen el estudio de los fenómenos de adhesión leucocito / endotelio, de la expresión de diferentes citoquinas, sobre la inducción de la apoptosis y la actividad y metabolismo de las células mononucleares / polimorfonucleares. Resulta llamativo que todos estos mecanismos muestran una dependencia de la dosis similar y una relación dosis-efecto con efecto máximo en el intervalo entre 0,3 y 0,7 Gy, que ya ha sido adoptado como uno de los esquemas de radioterapia más eficaz en la rutina clínica para obtener efectos antiinflamatorios.

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En definitiva, los avances en el conocimiento de la radiobiología confirman que la respuesta adaptativa inducida por las bajas dosis de radiación ionizante se explica como la activación de una cascada de señales intracitosplasmáticas e intranucleares en la célula que le van a permitir a esta establecer los adecuados mecanismos de respuesta tras la exposición a la acción de los radicales libres. Estos serán en última instancia los responsables de que la célula pueda reparar el daño sufrido o, si se considera incompatible con la homeostasis, inducir a la apoptosis celular evitando el riesgo de malignización de clones celulares aberrantes. En este contexto, la irradiación a dosis bajas debe de ser entendida como un mecanismo favorecedor del normal comportamiento de las poblaciones celulares y que podría prevenir la degeneración celular y la carcinogénesis.

A la luz de estas evidencias, parece necesario plantear la realización de ensayos clínicos bien diseñados y controlados para establecer definitivamente el papel que las dosis bajas de irradiación (hormesis) pueden tener en la moderna radioterapia.

Hormesis y Radioterapia (II): Evidencias Clínicas y Epidemiológicas

Hormesis y Radioterapia (I): ¿Una hipótesis a valorar?

Hormesis y Radioterapia (III): Mecanismos Radiobiológicos y Perspectivas Futuras

Numerosas evidencias avalan hoy en día el fenómeno de la hormesis por radiación. Estas evidencias comprenden tanto estudios de laboratorio in vitro, como estudios epidemiológicos y radiobiológicos y estudios clínicos que han demostrado el beneficio terapéutico de la irradiación a dosis bajas

Estudios in vitro:

Cuando la radiación ionizante se reduce por debajo de los niveles ambientales, una gran variedad de animales, o bien no pueden sobrevivir o, si lo hacen, son más débiles. Planel et al. (1987) demostraron en ensayos con amebas, la necesidad de la existencia de dosis bajas de radiación ionizante para la vida de las mismas. Así, cuando los protozoos eran privados de >95% de la dosis de radiación de fondo habitual en su hábitat, se producía una reducción en el tamaño de sus colonias superior al 40% a los 8 días. Sin embargo, esta inhibición del crecimiento se revertía cuando se añadía a las colonias de amebas Torio radiactivo en concentraciones que imitaban la radiación de fondo.

Igualmente, Conter et al (1983) demostraron que la radiación ionizante promovió fenómenos de fotosíntesis tanto en presencia como en ausencia de luz. Finalmente, Gold et al (1998) han sugerido que la radiación ionizante es una fuente de energía fundamental para el desarrollo de la vida en las profundidades abisales de los océanos así como para el metabolismo bacteriano en las capas más calientes de la biosfera profunda.

Estudios epidemiológicos:

Abundantes ejemplos de hormesis por radioterapia existen descritos en la literatura científica.

Miller et al (1989) publicaron en la revista New England Journal of Medicine los resultados de un estudio canadiense sobre una cohorte de 31.710 mujeres que habían sido seguidas periódicamente con fluoroscopias repetidas por tuberculosis entre 1930 y 1952, con seguimientos de hasta 50 años. Los autores correlacionaron las dosis acumulada en las mama tras los múltiples exámenes de fluoroscopia con la incidencia de cáncer de mama. La incidencia de cáncer de mama en las mujeres que recibieron una dosis total acumulada de 10-19 cGy fue un 34% inferior a la población no expuesta. En aquellas que recibieron dosis acumuladas totales entre 20-29 cGy fue un 15% inferior y no se observó un aumento significativo en las que recibieron dosis de 30-69 cGy.

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Los estudios con largo seguimiento de realizados sobre supervivientes de las explosiones atómicas de Hiroshima y Nagasaki han observado un disminución significativa en la mortalidad por cáncer por tumores sólidos y leucemia en aquellos individuos que recibieron dosis inferiores a 1,2 cGy.

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Berrington et al (2001) observaron que en radiólogos hombres que iniciaron su práctica profesional en el Reino Unido después de 1954, y que por tanto habían estado expuestos a dosis máximas anuales de 0,05-5 cGy, la incidencia de muerte por cáncer o por cualquier otra causa era menor que otros médicos no expuestos profesionalmente a los rayos-X. Los resultados mostraron una disminución en la mortalidad por cáncer en comparación con el grupo de control (RR: 0.71), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Además, se apreció una disminución significativa de la mortalidad por causa no tumoral (RR: 0.64) en los radiólogos británicos en comparación con el resto de los médicos.

El estudio de Holm et al (1988) realizado en más de 35.000 individuos normales que recibieron una dosis de 50 cGy de 131I en la glándula tiroides tiroides con fines diagnósticos y que fueron seguidos durante 20 años, demostró que el riesgo relativo (RR) de cáncer de tiroides fue 0,62 en comparación con la de los individuos controles que no habían recibido ningún tipo de radiación sobre el tiroides. En otras palabras, esto significa que hubo 62 casos de cáncer en el grupo de tratamiento por cada 100 casos en el grupo de control.

Igualmente, el trabajo del U.S. Nuclear Shipyard Worker Study (NSWS) analizó la mortalidad por cáncer y la mortalidad por todas las causas comparando los resultados observados en un grupo control de 33.352 trabajadores no nucleares frente a 28542 trabajadores de la industria nuclear que habían recibido una dosis a lo largo de su vida profesional superior a 5 mSv. Las tasas de mortalidad estandarizadas por todas las causas fueron de 1.02 para el grupo control contra 0,76 para el grupo de trabajadores de la industria nuclear, y las tasas de mortalidad por cáncer fueron 1,12 para el grupo control y 0,95 para el de trabajadores (P <0,001).

Y recientemente, Zablotska et al. (2013) han publicado los datos de un estudio observacional realizado en trabajadores de una planta procesadora de radio y uranio entre los años 1955 y 1999. Más del 90% de trabajadores fueron seguidos durante al menos 20 años. Los autores tan sólo observaron un discreto aumento (no significativo) en la incidencia de cáncer de pulmón pero ningún aumento en el riesgo de muerte por cáncer u otra causa entre los trabajadores expuestos y la población normal.

Estas, y otras evidencias publicadas, motivaron que en 2001, el National Council for Radiation Protection, en su Report 136, sostuviera que: “… es importante tener en cuenta que en las tasas de cáncer en la mayoría de las poblaciones expuestas a bajo nivel la radiación no se han observado aumentos significativos, sino que en la mayoría de los casos las tasas de cáncer parecen incluso disminuir”

Estudios Clínicos:

La eficacia del empleo de dosis bajas de radiación ionizante para el tratamiento de diferentes enfermedades, incluido el cáncer, también ha sido demostrado en ensayos clínicos realizados sobre pacientes.

Dos estudios clínicos (1,2) demostraron que en pacientes diagnosticados de linfoma no Hodgkin la realización de irradiación corporal o hemicorporal con dosis bajas (150 cGy en 15 fracciones de 10 cGy a lo largo de 5 semanas) añadida al tratamiento estándar con quimioterapia y radioterapia a altas dosis aumentaba la supervivencia global

Más recientemente, el grupo de Valentini (2010) analizó los resultados obtenidos en 22 pacientes con recidivas tumorales de diferentes localizaciones (pulmón cabeza y cuello, mama o esófago) tratados con la combinación de diferentes quimioterápicos (cisplatino, carboplatino, paclitaxel, docetaxel, pemetrexed o 5FU) junto con dosis bajas de irradiación (40 cGy b.i.d) hasta una dosis total de 320-1280 cGy. La tasa global de respuesta observada fue del 45% (18% de respuestas completas). En pacientes con tumores de cabeza y cuello se obtuvo una tasa global de respuestas del 57% y del 42% en el caso de tumores de pulmón, superiores todas ellas a las obtenidas habitualmente con los tratamientos de segunda línea.

Estas y otras evidencias similares han contribuido a plantear un cambio en el paradigma clásico sobre la interacción de la radiación ionizante y los seres vivos,   contribuyendo a definir el área de la curva extrapolada en el modelo LNT, que no solo no reflejaría ahora un efecto perjudicial, sino que incluso demostraría el beneficio clínico de las dosis bajas de radiación ionizante, y constituyendo el modelo hormético.

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